カテゴリー: アルツハイマー病

「ロボティクスに ChatGPT の時代が到来しつつある」（NVIDIA ジェンスン・フアン）。自動運転車 (AV) や ロボットなどのフィジカル AI システムの開発を促進するためのプラットフォーム『NVIDIA Cosmos™ 』が発表されました。

Cosmos™発表のニュース、ヒト型ロボット開発の最新潮流、岐阜大学医学部下畑先生からの最新医学情報をお届けします。

１．２０２５年１月の活動状況
・佐藤 ヒロ子さんの投稿
#2025年初歩き #船橋ウォーキングソサイエティ 新年明けて4日目で もう活動開始です スッキリ&ニッコリ 今年も宜しくお願い致します 　 #2本のポールを使うウォーキング #海老川土曜日コース #松の内の定例会 #サーキットトレーニング #お正月太りは早めに解消 #お年賀タオル

・佐藤 ヒロ子さんの投稿
#船橋ウォーキングソサイエティ　 #シニアポールウォーキング 　2025/1/6 「おめでとうございます」　 と行き交う初顔合わせ　　 静かなやる気（長続きのコツ❤️） 　　のメンバーに　　　 新入会員２名が加わりました #コグニサイズ　#体幹バランス　 　頭の中から足先まで 今日もしっかり動かしました〜　　 　 #転倒予防 #認知症予防 #姿勢改善 #チェアエクササイズ #ストレッチ #筋トレ #ポールエクササイズ

・田村 芙美子さんの投稿
1/06 飛翔 羽を拡げて少し遠くに翔びませんか。今年は秋田の佐々木奈々子さんのPW活動をサポートします。 肩甲骨から羽を拡げます。力まずそして少しずつ羽ばたいて～！🪽❤🛫 去年後半からの雑務を整理して自粛生活を少しずつ解禁。皆さんのパワーをください。

・佐藤 ヒロ子さんの投稿
【チーム対抗じゃんけんゲーム】　 　　#船橋ウォーキングソサイエティ 　　#美姿勢ウォーキング火曜日 　　　2025/1/7 　　まだ松の内で長閑に 　新年のご挨拶が交わされます #サーキットトレーニングはこの時期の定番メニューです 　きっちりと励みました（笑） 　火曜日は年賀タオルお渡しも ゲームに取り込んで渡すので 　　　盛り上がります⤴ 　チーム対抗じゃんけん大会 　何と優勝は私達のチーム 　　　勝って笑顔 　　　負けても笑顔 　　　毎回　大笑いです

・佐藤 ヒロ子さんの投稿
#船橋ウォーキングソサイエティ #2本のポールを使うウォーキング #木曜日行田公園コース 　お正月気分もすっかり 　　抜けての集合 90分あっという間終わりました

・田村 芙美子さんの投稿
1/11 午後からは 大田区ポールdeウォーク体験会(@御園神社)のあと、皆さんと健康安心講座に参加(@カムカム新蒲田)・・・ 　喪中のため鳥居の脇からお邪魔し、境内でポール体操で身体を温め、脳トレで頭も準備運動をした後 意識して横断歩道の白帯は踏まず、歩幅を広げて講演会場までPWしました。 ・おしゃもじ社の謂れは？ ・「後見人制度」は知っていましたが、「家族信託」は初めて知る制度でした。有意義な講演会に参加でき感謝です。

・校條 諭さんの投稿
高円寺・阿佐ヶ谷南部の寺社をポール歩き 新年初の「気ままにポール歩き＝気まポ」 集合場所はJR高円寺駅南口の広場。 神社は氷川神社・気象神社（同じ空間にあり）、馬橋稲荷神社、神明宮、 寺は高円寺、長善寺、松応寺、西照寺 に寄りました。 松の内が明けるタイミングでもあり、寺はどこも閑散、神社は神明宮が正月らしい賑わいでした。 気象神社は氷川神社の域内にあるこぢんまりとした社ですが、ほかにはないユニークな神社なので訪れる人も多いようです。 たまたま毎月11日にご開帳という長善寺の「伎芸天」を拝むことができました。諸芸上達を願う人が訪れるとのことで、有名芸能人の写真などが飾ってありました。住職が親切に説明してくださいました。 実は、年が明けてから私は片足を少々痛めておりまして、いつもの後方に推すスポーツスタイルの歩き方（ノルディックウォーキング、4点駆動原理）を今回控えて、前方着地スタイル（ポールウォーキング、4点支持原理）で歩きました。全行程約5kmをスムーズに歩けて、ポールのありがたさを実感しました。 阿佐ヶ谷駅前の中華料理屋翠海（すいかい）で乾杯して新年会ランチを味わいました。

・feel Health&Beautyさんの投稿
写真1件

・田村 芙美子さんの投稿
１/14 今日は腰越グループ例会。新年第一回は　広町緑地から抜け出して鎌倉駅西口集合。源氏山健脚コース(扇が谷裏道階段利用)と海蔵寺ゆるゆるコースにわかれました。15/20名参加でした。

・田村 芙美子さんの投稿
１/15 午前は今年初のDOJO　 1人ずつ年末年始の一言を言いながらストレッチ。 午後は教養センター1期生(数年前の)PWグループの検定会でした。

・新井 恵さんの投稿
スマイルチーム上溝。 午前はスマイル活動。 午後は公民館自主企画案事業の講師アシスタントのお仕事。 #スマイルチーム #健康普及活動 #リズムダンス講座 #シニアダンス #リハビリダンス #脳トレダンス #昭和歌謡ダンス #懐メロダンス #上溝公民館 #上溝公民館まつり #相模原市中央区 #記録 #20250116

・田村 芙美子さんの投稿
1/17 今日は3本立て 　渋谷教室ではポールウォーキングはじめの一歩。肘引きしながらお互いに触れた肩甲骨の動きに皆さん声を上げて感動！「すごーい！動いてる～」 そして久々の我が古巣 駒沢公園ポール&ノルディックウォーキングクラスに顔を出しました。若い方々がしっかり引き継いで下さって感謝です。お任せしてもう２年以上になります。 その後税理士さんグループに参加。長い1日でした。

・杉浦 伸郎さんの投稿
2025研修はポールウォークコーチ認定から無事キックオフしました。 JR輸送サービス組合の皆さんが東日本各地より参加くださり、寒空にも関わらずとても明るい双方向の学びの場となりました。次回は志木市NWPW全国大会で再会しましょう！お疲れ様でした。

・佐藤 ヒロ子さんの投稿
【又　来年も皆と来たいです】 　混雑を避け遅めの初詣で 　　聞かれた声です 2025/1/18 いつもさり気なく繰り返えして 　　　　いる初詣に 幸せを語ってくれるメンバーの　 　嬉しい一言です 1900年の歴史ある船橋大神宮 スタッフの名（迷？）ガイドは　 　　　大好評でした #船橋ウォーキングソサイエティ #土曜日コース #船橋大神宮初詣

・森川 まことさんの投稿
2025年、初ポールウォーキングでした。金町〜江戸川土手〜寅さん記念館〜山本邸〜帝釈天。のコースを歩きました。 インフルエンザ流行中の中、11名で元気に歩きました。 次は3月、ミステリーツアー。

来月以降の開催
・台灣健走杖運動推廣協會さんの投稿
2025/2/22 第一屆第三次會員大會 (報名表單)

２．PW関連学術ニュース
２－１）NVIDIA、『NVIDIA Cosmos™ 』を「CES 2025」で発表！
１）世界最大のテックカンファレンス「CES( Consumer Electronics Show） 2025」が１月７日から１０日まで、ラスベガスで開催されましたが、１月６日に、 NVIDIA は、自動運転車 (AV) や ロボットなどのフィジカル AI システムの開発を促進するために構築された最先端の生成世界基盤モデル、高度なトークナイザー、ガードレール、および高速ビデオ処理パイプラインで構成されるプラットフォーム、NVIDIA Cosmos™ を発表しました。

NVIDIA の創業者/CEO であるジェンスン フアン (Jensen Huang) は、そこで、次のように述べています。「ロボティクスに ChatGPT の時代が到来しつつあります。大規模言語モデルと同様に、世界基盤モデルはロボットおよび AV 開発の進歩に不可欠ですが、すべての開発者が独自のモデルをトレーニングするための専門知識とリソースを持っているわけではありません。NVIDIAは、フィジカル AI を民主化し、一般的なロボティクスをすべての開発者が利用できるようにするために Cosmos を作成しました。」

２）ヒト型ロボットの最新の開発潮流について、Copilotに聞いてみました。
Q1:ヒト型ロボットの最新の開発潮流は？
最近のヒト型ロボットの開発には、いくつかの興味深い動きがあります。例えば、以下のような進展があります：
1. 人間との協調性の向上: 最新のヒト型ロボットは、より自然な動きと人間との協調性を追求しています。これにより、介護や医療、製造業などの分野での応用が期待されています。
2. AIと機械学習の活用: ロボットは、AIと機械学習を活用して、環境を認識し、適応する能力を持っています。これにより、より柔軟で自律的な行動が可能になっています。
3. エネルギー効率の向上: 新しい材料と設計により、ヒト型ロボットのエネルギー効率が向上しています。これにより、バッテリー寿命が延び、より長時間の使用が可能になっています。
4. 感情認識の進化: ロボットは、顔や声の表情から感情を認識し、適切な反応を示すことができるようになっています。これにより、ユーザーとのコミュニケーションがより自然で人間らしいものになっています。
これらの進展により、ヒト型ロボットはますます多様な分野で活躍することが期待されています。興味深いですね！どのような用途に興味がありますか？

Q2:NVIDIAのIsaac Sim/Omniverseによって、ロボット開発はどのように変化しましたか？
NVIDIAのIsaac SimとOmniverseは、ロボット開発に革命をもたらしました。以下のような主な変化があります：
1. シミュレーションの精度向上: Isaac Simは、物理的に正確なシミュレーションを提供し、ロボットが現実世界で遭遇する可能性のあるさまざまな状況を再現します。これにより、ロボットの学習とテストがより現実的になります2。
2. コスト削減: 物理的なプロトタイプを必要とせずに、シミュレーションを通じてロボットのパフォーマンスを最適化できます。これにより、開発コストが大幅に削減されます2。
3. 安全なテスト: 危険なシナリオをシミュレーションすることで、人間の安全を確保しながらロボットの性能を試験することができます。
4. AIモデルのブートストラップ: 現実世界のデータが限られている場合でも、合成データを使用してAIモデルをトレーニングすることができます。これにより、ロボットの学習プロセスが加速されます2。
5. 多様な環境でのテスト: ロボットを異なる条件や構成でリアルタイムにテストすることができ、より広範な応用が可能になります。
これらの進展により、ロボット開発の効率と効果が大幅に向上し、より多くの応用分野での利用が期待されています。興味深いですね！他に知りたいことがあれば教えてください。
（参考情報）
・Advancing Robot Learning, Perception, and Manipulation with Latest NVIDIA Isaac Release；https://developer.nvidia.com/blog/advancing-robot-learning-perception-and-manipulation-with-latest-nvidia-isaac-release/
・ロボティクス シミュレーション：https://www.nvidia.com/ja-jp/use-cases/robotics-simulation/

Q3:NvidiaがCESで発表した「Cosmos」プラットフォームは、「ロボット工学分野におけるゲームチェンジャー」と言われるようですが、その理由を教えて下さい。
NvidiaがCESで発表した「Cosmos」プラットフォームは、ロボット工学分野において「ゲームチェンジャー」と呼ばれる理由は、その革新的な技術と応用の広さにあります。このプラットフォームは、AIとロボティクスの分野での研究と開発をサポートするために設計されており、高度な計算能力とデータ処理能力を提供します。
具体的には、Cosmosはロボットの自律性を向上させるためのAIアルゴリズムや、リアルタイムのデータ解析を行うための高性能なハードウェアを備えています。これにより、ロボットがより複雑なタスクをこなすことができるようになり、ロボット工学の分野での新しい可能性が広がります。
このように、Cosmosプラットフォームはロボット工学の分野において、新しい技術の導入と応用を促進し、ゲームチェンジャーとして注目されています。興味深いですね！他に知りたいことがあれば教えてください。
（参考情報）
・NVIDIA、フィジカル AI 開発を加速する Cosmos 世界基盤モデル プラットフォームを発表；https://blogs.nvidia.co.jp/blog/nvidia-launches-cosmos-world-foundation-model-platform-to-accelerate-physical-ai-development/
・NVIDIA CEO Jensen Huang Keynote at CES 2025；https://www.youtube.com/watch?v=k82RwXqZHY8

Q4:内閣府の「ai戦略会議」で示されている我が国の開発の方向性と具体策について教えてください。
内閣府の「AI戦略会議」では、日本のAI技術の発展とその社会への応用について議論されています。具体的な方向性と策には以下のようなものがあります：
1. AI技術の研究開発促進: AI技術の研究開発を強化し、国内外の研究機関や企業との連携を深めることを目指しています。
2. データの活用: AI技術を活用して、ビッグデータを効率的に活用し、新しい価値を創出することを目指しています。
3. 教育と人材育成: AIに関する教育プログラムを充実させ、AI人材の育成を推進しています。
4. 倫理的なガイドラインの策定: AI技術の利用において倫理的な問題を回避するためのガイドラインを策定し、適切な使用を促進しています。
5. 国際協力の強化: 他国との協力を通じて、AI技術の発展とその応用を促進することを目指しています。
これらの方向性と具体策により、日本はAI技術の分野での競争力を強化し、社会全体の利益を最大化することを目指しています。興味深いですね！他に知りたいことがあれば教えてください。
（参考情報）
・内閣府ＡＩ戦略会議；https://www8.cao.go.jp/cstp/ai/ai_senryaku/ai_senryaku.html

Q5:ヒト型ロボット開発における我が国の優れた点と劣る点を教えてください。
日本のヒト型ロボット開発には、いくつかの優れた点と課題があります。
優れた点
1. 精密さと高品質: 日本のロボットは、非常に高い精度と品質を誇ります。例えば、ファナックや安川電機の産業用ロボットは、世界中で信頼されています。
2. 革新性: 日本のロボット技術は常に進化し、新しい技術や応用分野を開拓しています。ホンダの「ASIMO」やソフトバンクの「Pepper」など、多くの革新的なロボットが開発されています1。
3. 多様な応用: 日本のロボットは、産業用、サービス用、医療用、介護用など、幅広い分野で利用されています。特に高齢化社会において、介護ロボットやパートナーロボットとしての活用が期待されています1。
4. 環境への配慮: 省エネルギーで稼働するロボットや、環境に配慮した素材を使用したロボットの開発が進められています。
劣る点
1. コスト: 高い技術力と品質を維持するために、日本のロボットは高価になることがあります。これが、特に中小企業や一般消費者にとっての障害となることがあります。
2. 市場競争: 他国のロボットメーカーとの競争が激化しており、特に中国や韓国の企業が低価格で高性能なロボットを提供しているため、市場シェアを維持するのが難しいです。
3. 技術移転の課題: 日本のロボット技術は高度ですが、技術移転や国際協力の面で課題があります。他国との連携を強化することが求められています。
これらの優れた点と課題を踏まえて、日本は引き続きロボット技術の発展とその応用を進めています。興味深いですね！他に知りたいことがあれば教えてください。
（参考情報）
・坂田 信裕、「医療や介護分野におけるロボットの活用と展開」；https://doi.org/10.14949/konpyutariyoukyouiku.46.21

・日本ロボット学会誌42巻10号「AI時代の物理的ヒューマン・ロボットインタラクション」；https://robogaku.jp/news/2024/jrsj-info-4210.html

２－２）岐阜大学下畑先生からの最新医学情報（２０２５年１月）
１）PSPと運動失調における評価尺度の進化　―　米国食品医薬品局（FDA）が進める評価尺度の改訂の意義
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２４年１２月２９日のFB投稿です＊＊
進行性核上性麻痺（PSP）は，運動障害，認知機能障害，行動変化など多彩な症候を呈する神経変性疾患です．このため臨床評価尺度も多彩な項目を要します．現在，使用されているProgressive Supranuclear Palsy Rating Scale（PSPRS）は28項目から構成されます．なんと米国食品医薬品局FDAがPSPRSを改訂し，10項目から構成されるPSPRS-10という評価尺度を作成したようです．その有用性を検証した論文がスウェーデンからMov Disord誌に報告されています（文献1）．
この研究では，従来のPSPRS(PSPRS-28)とFDAが提案した10項目サブスケール（PSPRS-10および再スコアリング版rPSPRS-10）を比較しています．アイテム応答理論（Item Response Theory, IRT）は統計モデルのひとつで，テストや評価尺度を構築・解析するための方法です．被験者の潜在特性（例：能力，病気の重症度，態度など）と，個々のテスト項目（質問や評価基準）の特性との関係を数学的にモデル化する方法のようです．つまりIRTを用いて，28項目のうち情報量が低い項目や，疾患重症度との相関が弱いものが特定され削除されました．その結果できたものが以下の10項目による簡略版です．
1. Gait（歩行）
2. Arising from chair（椅子からの立ち上がり）
3. Postural stability（姿勢の安定性）
4. Sitting down（座る動作）
5. Neck rigidity（頸部筋強剛）
6. Dysphagia for liquids（液体の嚥下障害）
7. Dysphagia for solids（固形物の嚥下障害）
8. Voluntary downward saccades（自発的下向きサッケード）
9. Postural reflexes（姿勢保持）
10. Impact on daily life（日常生活への影響）
著者らは4つの臨床試験および2つのレジストリから得られた979名分のデータを分析し，各尺度の有用性を評価しました．この結果，PSPRS-28では項目間の相関が低く（平均相関係数r=0.17±0.14），特に「イライラ感」「睡眠困難」「姿勢振戦」の3つの項目は他の項目とほぼ相関がないことを示しました．一方，PSPRS-10では選択された10項目が全体の76%の情報量を保持しており，相関も高い（r=0.35±0.14）ことが示されました．また臨床試験シミュレーションでは，治療効果を検出するための被験者数をPSPRS-10は大幅に削減できることが確認されました．例えば，50%の治療効果を検出する場合，PSPRS-10では19名の被験者で済むのに対し，PSPRS-28では102名が必要でした．「rPSPRS-10」はさらにスコアリング方法を変更したものですが，PSPRS-10ほどの感度を示さない可能性があることが示されました．まとめるとPSPRS-10とPSPRS-28はそれぞれ利点があり，PSPRS-10は臨床試験における評価尺度として効率的で，PSPRS-28は疾患の全体像を詳細に把握するために有用です．表にまとめましたが，それぞれの特性を活かし，目的に応じて適切な評価尺度を選択することが重要となります．
この論文に対する論説も掲載され，FDAが主導し，PSPRSの改訂が行われた背景について論じています（文献2）．FDAが希少疾患における臨床試験の効率性を高めるため，既存の評価尺度を改善する取り組みを進めていることが強調されています．つまり臨床試験のエンドポイントとして使用されるスケールの「目的適合性（fit-for-purpose）」を重視し，不要な項目を削除し，機能的評価を重視した改訂をすることにより，治療効果の判定をより効率的・効果的にできると述べられています．FDAはPSPRSだけでなく小脳性運動失調の評価尺度であるSARA（Scale for the Assessment and Rating of Ataxia）も改訂しています（文献3）．改訂版は「functional SARA（f-SARA）」と呼ばれるもので，もとの8項目のうち，以下の4項目に絞っています．
1. Gait（歩行）
2. Stance（立位）
3. Sitting（坐位）
4. Speech（発語）
著者らは，他の評価スケールにも同様の改訂が必要であると述べています．FDAはさすがだなぁと思いながら論文を読みました．
1. Gewily M, et al. Quantitative Comparisons of Progressive Supranuclear Palsy Rating Scale Versions Using Item Response Theory. Mov Disord. 2024 Dec;39(12):2181-2189.（doi.org/10.1002/mds.30001）
2. Sampaio C. FDA Boosts the Progressive Supranuclear Palsy Rating Scale! Mov Disord. 2024 Dec;39(12):2127-2129.（doi.org/10.1002/mds.30040）
3. Potashman M, et al. Content Validity of the Modified Functional Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (f-SARA) Instrument in Spinocerebellar Ataxia. Cerebellum. 2024 Oct;23(5):2012-2027.（doi.org/10.1007/s12311-024-01700-2）

２）抗NMDA受容体脳炎を再現する動物モデルの確立と治療効果の評価
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２５年１月３日のFB投稿です＊＊
明けましておめでとうございます．本年もどうぞ宜しくお願いいたします．自分にできること，行うべきことを地道に頑張っていきたいと思います．
さて新年最初に注目した論文は，将来，当科でもこのような研究をしたいという初夢を思い描いた研究です．抗NMDA受容体（NMDAR）脳炎は，自己抗体がN-methyl-D-aspartate受容体のGluN1サブユニットに結合することで引き起こされる若年成人女性に好発する自己免疫性脳疾患です．この疾患は急性に発症し，精神症状や記憶障害，さらにはけいれんや運動異常を伴います．その経過から昔は悪魔による仕業と考えられ，映画「エクソシスト」の原作モデルは，本疾患であったとの指摘もあります．またこの疾患は免疫療法で改善しますが，回復まで長期を要する場合もあり，その体験談が日米で映画化されています．
さて疾患の治療開発には動物モデルが有効です．この疾患にもこれまでいくつか存在しましたが，それぞれに限界がありました．とくに新しい治療法の効果を評価するのに十分な長さの臨床経過とともに，この疾患の神経免疫学的特徴を包括的に再現することが求められていました．バルセロナ大学のDalmau教授らにより開発されたモデルは，これらの課題を克服し，より包括的な病態再現を可能にした点で革新的と言えます．
【動物モデルの構築】
8週齢の雌マウス（C57BL/6J）にGluN1356-385ペプチドを用いて，Day 1とDay 28に皮下注射して免疫化（immunization）を行い，免疫応答を促進するためにAddaVax（油中水型アジュバント）と百日咳毒素を併用しました．これによりマウスは免疫ペプチドおよびその他のGluN1領域に対するNMDAR抗体を血清および脳脊髄液中に産生しました．シナプスおよびシナプス外のNMDARクラスターが減少し，海馬の可塑性が低下しました．これらの所見は，主にB細胞および形質細胞，ミクログリアの活性化，ミクログリアとNMDAR-IgG複合体の共局在，およびミクログリア内エンドソーム内のこれらの複合体の存在と関連していました．行動テストでは，記憶障害や精神病様行動，抑うつ様行動などが確認されました．
【免疫療法とその効果】
35日目より行動の変化が現れた後，一部のマウスにはCD20抗体（35日目）を投与し，45日目から71日目まではNMDARのオールステリックモジュレーター（SGE-301）を投与しました．CD20抗体は，B細胞を除去し抗体産生を抑制すること，SGE-301は，NMDA受容体機能を回復させることを目的としています．実際にCD20抗体により記憶機能やNMDAR密度が回復しました．しかし，B細胞の再増殖によりその効果が徐々に薄れる傾向を認めました．一方，SGE-301はNMDAR密度を回復させ，記憶障害や行動異常を持続的に改善する効果を示しました．両治療を併用することで，効果を最大化できる可能性が示唆されました．
このモデルは，抗NMDAR脳炎の病態解明や治療法開発において非常に有用であると考えられます．自己免疫性脳炎をきたす抗神経抗体は非常に多く，それぞれの病態機序や最適な治療法の解明はほとんどできていない状況です．今後，各脳炎においてこのような動物モデルを作成することが重要だと思いました．
Maudes E, et al. Neuro-immunobiology and treatment assessment in a mouse model of anti-NMDAR encephalitis. Brain. 2024 Dec 24:awae410.（doi.org/10.1093/brain/awae410）

３）運動失調，感音性難聴，末梢神経障害，性腺機能低下症の鑑別診断にオススメの図
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２５年１月３日のFB投稿です＊＊
図はNeurology誌のClinical reasoning（臨床推論）のものです．症例はインドの16歳女子で，早期発症運動失調（early-onset ataxia, EOA）です．10歳頃から不安定歩行となり，14歳で感音性難聴が出現，また無月経で，高ゴナドトロピン性性腺機能低下症と診断されました．画像検査で小脳萎縮を認め，また末梢神経障害を合併し，生検では髄鞘形成障害性神経障害が示唆されました．小脳性運動失調，感音性難聴，高ゴナドトロピン性性腺機能低下症からPerrault（ペロー）症候群が疑われ，次世代シークエンサーによるエクソーム解析にて，HSD17B4遺伝子のホモ接合性変異が確認されました．
Perrault 症候群は1951年に報告された常染色体潜性遺伝の疾患で，主症状として感音難聴と原発性無月経を呈するほか，運動失調や眼球運動障害，認知機能障害などさまざまな神経症候を認めます．原因遺伝子は複数あり，HSD17B4, HARS2, CLPP, LARS2,TWNK, ERAL1, RMND1, GGPS1, PRORP, YARS, PEX6が報告されています．
この論文で感動したのは図のサンバースト・チャートです．運動失調，感音性難聴，末梢神経障害，高ゴナドトロピン性性腺機能低下症を特徴とする疾患群が視覚的に整理されています．図の中心の運動失調からスタートし，症候，つぎに発症年齢を組み合わせて，一番外側に鑑別診断が記載されています．鑑別診断の枠のグラデーションはその色に相当する症候も認めうるという意味です．一目で代表的鑑別診断が分かるとても便利な図だと思いました．
Chadha D, et al. Clinical Reasoning: Clinical Manifestations and Diagnostic Challenges in a 16-Year-Old With Early-Onset Ataxia. Neurology. 2025 Jan 28;104(2):e210253.（doi.org/10.1212/WNL.0000000000210253）

４）新型コロナウイルス感染症COVID-19：最新エビデンスの紹介（1月4日）
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２５年１月４日のFB投稿です＊＊
さて今回のキーワードは，ブースター接種は初回接種のみと比較してlong COVIDを23%低下させる，小児や思春期でもワクチン接種がlong COVIDのリスクを軽減する，感染時の腸内細菌叢の組成からlong COVIDを予測できる，COVID-19は神経細胞の機能障害と神経炎症をもたらすことで神経変性疾患の発症や進行を促進する可能性がある，Long COVIDに対し認知行動療法や身体・精神リハビリテーションが有効である，です．
今回で一番の驚きの論文はNat Aging誌に報告された４つ目の論文です．COVID-19感染後の脳の遺伝子やタンパク質レベルでの変化は，アルツハイマー病，パーキンソン病，ハンチントン病などの神経変性疾患で観察されるものと共通だというものです．これまでもCOVID-19感染がアルツハイマー病やパーキンソン病発症の危険因子となることが報告されていましたが，感染後に生じる変化が神経変性疾患と共通しているため，その発症や進行が促進される可能性が示されたわけです．年末年始，熱発者が多いようですし，名古屋市では高齢者のコロナワクチン接種率が2%（1.2万/59.4万）まで低下したという報道もなされています（https://tinyurl.com/2dgmtb7a）．残念ながら現在のコロナワクチンは長寿命抗体産生細胞ができにくいので，ワクチンは継続せざるを得ない状況です（Nat Med. 2024 Sep 27；https://tinyurl.com/26amba3m）．ワクチンの副反応は十分情報が浸透したと思いますが，後遺症を防ぎ，脳を守るという側面も多くのひとに知っていただきたいと思います．
FBで読みにくい方はブログ（https://tinyurl.com/2yq98cf5）をご覧ください．
◆ブースター接種は初回接種のみと比較してlong COVIDを23%低下させる．
世界中でCOVID後遺症（long COVID）に苦しんでいる人は数百万人いると言われている．治療薬はいまだ開発できておらず，感染予防が現実的な公衆衛生戦略と言える．これまでの検討で，ワクチン接種の有益性が示されているが，オミクロン株によるlong COVID予防におけるワクチン接種の効果は十分に検討されていない．この問題に対するsystematic reviewが報告された．2021年11月以降の感染を対象にした31件の観察研究が特定され，うち11件がメタ解析に適していると判断された．結果として，ワクチン接種を受けた集団では，受けていない集団と比較して，long COVIDのリスクが22%ないし29%（P<0.0001ないしP<0.0001）減少した（10件の研究）（図1）．初回接種（mRNAワクチンであれば最初の2回）を行うと，未接種と比較して19%低下させ（3件の研究），ブースター接種は26%低下させた（P<0.0001）（4件の研究）．ブースター接種は初回接種と比較して23%低下させた（P=0.0044）（3件の研究）（図2）．以上の結果は，ブースター接種がlong COVIDに対してさらなる予防効果をもたらすことを示しており，著者は季節ごとのワクチン接種プログラムの重要性を強調している．ただし複数回のブースター接種の効果についてはデータが不足しており，どの時点で接種を終了できるのかについては結論を出せてはいない．
Rhiannon Green, et al. The impact of vaccination on preventing long COVID in the Omicron era: a systematic review and meta-analysis. MedRxiv. doi.org/10.1101/2024.11.19.24317487
◆小児や思春期でもワクチン接種がlong COVIDのリスクを軽減する．
米国NIHが主導するRECOVER研究プログラムの一環として，ファイザーワクチンBNT162b2のlong COVIDのリスクを軽減する効果を検証した研究が報告された．デルタ株が流行した2021年7月から11月，オミクロン株が流行した2022年1月から11月の期間において，小児（5～11歳）ないし思春期（12～20歳）を対象とした．ワクチンが感染予防を通じてlong COVIDリスクを軽減する間接効果と，感染とは独立してリスクを軽減する直接効果を検討した．結果として，デルタ株の流行期において，思春期のワクチン接種はlong COVIDの発症リスクを95.4%低下した（小児コホートのデータなし）．オミクロン株の流行期では，小児における予防効果は60.2%，思春期では75.1%と推定された．ただし直接効果は，3つのコホートにおいて統計的に有意ではなく，効果の大部分は感染予防による間接効果によるものと考えられた．以上より，デルタ期およびオミクロン期において，BNT162b2が小児および若年者におけるlong COVIDのリスクを低減するのに有効であることが示唆された．
Wu, Qiong et al. Real-world effectiveness and causal mediation study of BNT162b2 on long COVID risks in children and adolescents. eClinMedi, Volume 79, 102962.（doi.org/10.1016/j.eclinm.2024.102962）
◆感染時の腸内細菌叢の組成からlong COVIDを予測できる．
Long COVIDの発症リスクに腸内細菌叢がどのように関連しているかを調べた縦断的研究が米国メイヨークリニックから報告された．799名の外来患者（SARS-CoV-2陽性者380名，陰性者419名）を対象に，感染初期とその後の糞便サンプルを収集し，腸内細菌叢を次世代シーケンサーで解析した．この結果，long COVIDを発症した感染者は，感染初期の段階で特有の腸内細菌叢構成を示していた．症状から4つのクラスターに分類すると，消化器・味覚/嗅覚障害クラスターでは最も多くの細菌種（50種）で対照群と差異が認められ，Lachnospiraceae科（30種）やAnaerovoracaceae科など，短鎖脂肪酸を産生する細菌が増加していた．また疲労クラスターではLactobacillus属やSellimonas属など，エネルギー代謝に関連する細菌が増加していた．心肺クラスターおよび筋骨格系・神経精神クラスターでは特定の細菌種との関連は顕著ではなかった．つまり腸内細菌叢の変化が顕著な症状群（消化器症状群，疲労群）と，それほど関連のない症状群（心肺症状群，筋骨格系/神経精神症状群）に分類できることが分かった（図3）．さらに機械学習モデルを用いた予測では，腸内細菌叢データのみでlong COVIDの発症を高精度で予測できた．臨床データを追加しても，予測精度の向上はわずかであったため，腸内細菌叢が患者の健康状態や免疫応答をより反映している可能性が示唆された．
Comba IY, et al. Gut Microbiome Signatures During Acute Infection Predict Long COVID. bioRxiv [Preprint]. 2024 Dec 11:2024.12.10.626852.（doi.org/10.1101/2024.12.10.626852）
◆COVID-19は神経細胞の機能障害と神経炎症をもたらすことで，神経変性疾患の発症や進行を促進する可能性がある．
COVID-19に伴う神経症状の分子メカニズムを解明することを目的として，COVID-19にて死亡した患者20名と対照群22名の複数の脳領域において，プロテオミクス，空間トランスクリプトミクス，バルクRNA解析を行った研究が米国から報告された．脳全体の変化では深層興奮性ニューロンではシナプスおよびミトコンドリア経路の広範な異常が観察され，グリア細胞では神経炎症経路が上昇していた．これらの変化はパーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患に共通するものが含まれていた（図4）．空間的トランスクリプトミクスでは前頭葉灰白質と橋核で遺伝子発現変化が確認され，抗ウイルス応答遺伝子の発現上昇とともに，低レベルのウイルスmRNAが検出された．しかし直接的なウイルス感染よりも，全身性の炎症や血液脳関門の損傷が原因と考えられた．さらにシナプス小胞経路やミトコンドリア機能に関わる遺伝子のダウンレギュレーションと，グリア細胞や血液脳関門細胞マーカーのアップレギュレーションが確認された．以上より，COVID-19感染後の遺伝子やタンパク質レベルでの変化はアルツハイマー病，パーキンソン病，ハンチントン病などの神経変性疾患で観察されるものと重なっていることから，神経変性疾患の発症や進行を促進する可能性が示唆された．
Zhang T, et al. Brain-wide alterations revealed by spatial transcriptomics and proteomics in COVID-19 infection. Nat Aging. 2024 Nov;4(11):1598-1618.（doi.org/10.1038/s43587-024-00730-z）
◆Long COVIDに対し認知行動療法や身体・精神リハビリテーションが有効である．
Long COVIDに有効な治療を検討したliving systematic review（発表後に新しい研究結果が報告されるとレビュー内容が更新されるもの）がBMJ誌に発表された．ランダム化比較試験24件（計3695名のデータ）を分析した．薬物療法4件，身体活動またはリハビリテーション8件，認知行動療法（CBT）3件，食事療法4件，医療機器および技術4件，身体運動とメンタルヘルスリハビリテーションの組み合わせ1件であった．この結果，CBTや身体・精神リハビリテーションが有効であることが示された．CBTは，疲労や集中力低下を軽減し，オンラインで提供される場合でも効果がある可能性が高いことが示された．一方，身体・精神リハビリでは，健康全般の改善や症状回復が期待できる．具体的には，週3〜5回の断続的な有酸素運動が身体機能の改善に有効であると結論付けられた．ただし，これらの治療がすべての患者に適用できるわけではなく，症状の異質性や個々の患者の状況を考慮する必要がある．ボルチオキセチン，レロンリマブ，プロバイオティクスとプレバイオティクスの併用，コエンザイムQ10，扁桃体と島回の再訓練，L-アルギニンとビタミンCの併用，吸気筋トレーニング，経頭蓋直流電流刺激，高圧酸素療法，教育アプリなども検討されたが，エビデンスは低いか．不足している状況であった．
Zeraatkar D, et al. Interventions for the management of long covid (post-covid condition): living systematic review. BMJ. 2024 Nov 27;387:e081318.（doi.org/10.1136/bmj-2024-081318）

５）アミロイドβ抗体（アデュカヌマブ）はAβ・タウ動物モデルで，タウ病理・神経変性を抑制せず，グリア細胞を活性化する
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２５年１月７日のFB投稿です＊＊
アルツハイマー病（AD）に対し，近年，アミロイドβ（Aβ）を標的とした抗体療法が臨床応用されました．しかし抗体療法がタウ病理や神経変性に及ぼす影響については十分明らかにされていません．これは過去の動物モデルを用いた研究の多くは，Aβ病理に特化した動物モデル（APP/PS1や5xFADなど）を使用し，タウ病理を持たないモデルが中心であったためです．
Brain誌に，米国マサチューセッツ総合病院らのグループによる研究が掲載されています．この研究では，Aβプラークとタウ病理の両方を持つトランスジェニックマウスモデル（APP/PS1xTau22）を用い，抗Aβ抗体「アデュカヌマブ」の効果を検証しています．著者らは，6カ月齢のAPP/PS1✕Tau22マウスにアデュカヌマブまたは対照IgGを週1回，30mg/kgの濃度で12週間投与し（図上），治療終了後，9カ月齢の時点で，Aβプラークの除去効果やタウ病理への影響，さらには神経変性やグリア細胞の反応を評価しています．
まずアデュカヌマブはAβを除去し，Aβプラークの沈着が約70％減少しました．この効果は，特に小型のプラーク（10-140 µm²）の除去で顕著でした．図左下は，治療群におけるAβプラークの明らかな減少を示しています．しかし大型プラーク（180 µm²以上）の除去は限定的であり，完全なAβ除去は達成できませんでした．
一方，Aβ除去がタウ病理や神経変性に与える効果は限定的であることが分かりました．タウの異常リン酸化（AT8；図右下）や神経原線維変化は治療にも関わらず進行しており，海馬CA1領域の神経細胞数（NeuN染色）の減少，樹状突起の縮小，さらには後シナプス（PSD95）の消失もアデュカヌマブ治療で改善されませんでした．以上より，Aβ抗体療法単独ではタウ病理に関連した神経変性を十分に抑制できないことが示されました．
加えて印象的だったのは，Aβ抗体療法はグリア細胞に予期しない影響を及ぼしたことです．つまりAβプラーク周囲でのIba1陽性ミクログリアの増加が生じ，さらにGFAP陽性アストロサイトの増加も顕著でした．また微小出血の頻度が増加することも確認され，治療の安全性についての課題も浮き彫りになりました．
この動物モデルがどれほどヒトのアルツハイマー病を模倣したものかという批判はあるかと思いますが，少なくとも従来モデルよりは改善されていますので，この研究は，Aβ抗体療法の課題を示したものと言えると思います．Aβ除去だけでは，タウ病理や神経変性の進行を効果的に抑えることは難しい可能性が示唆され，今後はタウやグリア細胞もターゲットとした複合的な治療戦略が求められる方向に進むのかもしれません．
Welikovitch LA, et al. Hyman, Tau, synapse loss and gliosis progress in an Alzheimer’s mouse model after amyloid-β immunotherapy, Brain, 2024;, awae345, https://doi.org/10.1093/brain/awae345

６）味覚性発汗とFrey症候群とホロコースト
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２５年１月８日のFB投稿です＊＊
朝のカンファレンスで，味覚性発汗（gustatory sweating）とFrey症候群について議論しました．まず味覚性発汗とは味覚刺激により顔面に発汗が生じる現象で，一部の健常者には生理的味覚性発汗が認められますが，耳介側頭症候群（Frey 症候群）や交感神経切除後に生じる味覚性発汗など病的なものもあります．
Frey症候群は，耳側側頭神経（V3：下顎神経の分枝）が耳下腺周囲の手術などで損傷した際に生じます．同神経に含まれる唾液を分泌する副交感神経と発汗を引き起こす交感神経の間で異常な再生や交差神経支配が生じ，味覚刺激により顔面や頭皮で発汗が増加します．私は，Frey症候群は耳介周囲の発汗と記憶していたのですが，頭皮も発汗するようです（文献１）．あと手術もなく両側性に生じた症例も報告されていました（文献２）．耳下腺炎や帯状疱疹でも生じるようです．治療は発汗部位へのボトックスが有効のようです．
Freyという人物について知らなかったのでいつもの趣味で調べてみました．Lucja Frey（1889-1943?）という女性の神経内科医でした（文献３）．1889年に現在のウクライナのリヴィウで生まれ，1923年にワルシャワ大学で医学の学位を取得．1925年に神経内科医としての資格を得た後，ワルシャワ大学の神経学クリニックで1928年まで勤務しました．この間，彼女は43本の学術論文を執筆しました．1923年，先生は耳介側頭神経の損傷により発生する味覚性発汗の病態生理を解明し，論文を発表しました．この病態を示す詳細な解剖学的図を示しています．
しかし，第二次世界大戦中のナチスによるユダヤ人迫害により，Frey先生の運命は一変します．ナチスはポーランドに，ユダヤ人を隔離するための強制居住地域（ゲットー：Ghetto）を多数設置しました．有名なものとして，ワルシャワ・ゲットー，クラクフ・ゲットー，リヴィウ・ゲットーなどがあります．1941年にドイツ軍がリヴィウを占領すると，彼女はゲットーに移送されます．そのなかのクリニックで医療活動を続けましたが，1943年にはクリニックの職員や患者とともに殺害されたか，強制収容所に送られたとされています．Frey先生の名前は，彼女が残した功績とともに，困難な時代を生き抜いた医療者の象徴として記憶されるべきと思いました．
1) Landman A, et al. Teaching neuro-image: a case of gustatory hyperhidrosis. Acta Neurol Belg. 2024 Apr;124(2):639-640.
2) Patrick B, et al. Botulinum Toxin for the Treatment of Postmenopausal Craniofacial Hyperhidrosis. Cureus. 2024 Sep 1;16(9):e68401.
3) Redleaf M. The Auriculotemporal Nerve Syndrome, Lucja Frey, and the Holocaust. Ear Nose Throat J. 2023 Sep 14:1455613231199357.

７）片頭痛患者におけるCGRP関連抗体薬の心血管安全性がリアルワールド・データで確認された！！
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２５年１月１１日のFB投稿です＊＊
片頭痛治療において非常に重要な論文が報告されました．片頭痛は女性に多い疾患で，世界中で15%もの人が罹患していると言われています．近年，片頭痛特異的な予防薬として，CGRP（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）またはその受容体を標的とするモノクローナル抗体が臨床応用され，非常に大きなインパクトを与えています．一方で，CGRPは心血管系における保護的な役割があるとされており，CGRPを阻害するこれらの薬剤が心血管疾患のリスクを増加させる可能性について懸念がありました．
JAMA Neurology誌の最新号に，フロリダ大学を中心とするグループから，米国Medicareに登録された片頭痛患者を対象に，CGRP関連抗体薬と米国で慢性片頭痛に対し承認されているボツリヌス毒素A（onabotulinumtoxinA）の心血管安全性を比較した後ろ向きコホート研究が報告されました．2018年5月から2020年12月までのデータを用い，心筋梗塞や脳卒中といった心血管イベントの発生率を調べました．またCGRPは末梢血管を拡張させる強力な作用を持つ神経ペプチドであるため，副次評価項目として高血圧クライシス，末梢血管再建術（末梢血管疾患が新たに生じたか，もしくは既存の疾患が増悪したかを反映する指標），Raynaud現象（指先などの末梢組織における血流調節の障害を示唆）も調べています．
さて結果ですが，計9153人の片頭痛患者が参加し，CGRP関連抗体薬群が5153人（年齢57.8歳，女性83.6%），ボツリヌス毒素A群は4000人（年齢61.9歳，女性83.8%）でした．追跡期間の中央値は，前者が4.3か月（四分位範囲：2.0～9.5か月），後者が4.4か月（1.6～8.8か月）でした．この追跡期間中，主要評価項目である心筋梗塞または脳卒中の複合イベントの発生率において，両群間で統計的に有意な差は認められませんでした（調整後ハザード比［aHR］：0.88，95%信頼区間[CI]：0.44–1.77）．下図のフォレストプロットが分かりやすく，CGRP関連抗体薬とボツリヌス毒素Aを比較したリスクの調整後ハザード比と95%信頼区間がプロットされています．例えば，心筋梗塞のaHRは0.86（95% CI：0.30–2.48），脳卒中のaHRは0.90（95% CI：0.35–2.27）と，いずれもリスク増加は示されていません．なお，この結果は，高齢者や既存の心血管疾患を持つ患者でも一貫しており，CGRP関連抗体薬の安全性が支持されるものでした．
また，副次アウトカムとして調べられた高血圧クライシス，末梢血管再建術，Raynaud現象についても，以下のようにリスクに有意差はありませんでした．
高血圧クライシス（aHR: 0.46，95% CI 0.14–1.55）
末梢血管再建術（aHR: 1.50，95% CI 0.48–4.73）
Raynaud現象（aHR: 0.75，95% CI 0.45–1.24）
まとめると本研究は，片頭痛患者におけるCGRP関連抗体薬の心血管安全性をリアルワールド・データで示した初めての大規模研究であり，特に高齢者や心血管疾患を有する患者にとって重要なエビデンスを提供しています．一方で，追跡期間が短かったことや，Medicareデータに基づくため臨床的な詳細情報が不足している点など，いくつかの限界も指摘されています．著者らも，今後さらに長期間の追跡や他の集団における検証が必要であると述べています．しかしCGRP関連抗体薬の安全性を裏付けるデータが示されたことは，日常診療において非常に大きな意義があると言えます．
Yang S, et al. Cardiovascular Safety of Anti-CGRP Monoclonal Antibodies in Older Adults or Adults With Disability With Migraine. JAMA Neurol. 2025 Jan 6.（doi.org/10.1001/jamaneurol.2024.4537）

８）タウのリン酸化はヘルペスウイルス1型感染から神経細胞を保護している！！アルツハイマー病治療戦略へのインパクト
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２５年１月１５日のFB投稿です＊＊
アルツハイマー病（AD）の病態にアミロイドβやリン酸化タウ（p-tau）が関与します．しかしこれらを脳に蓄積させる要因はよく分かっていません．しかし近年，ADとウイルス感染の関連が注目されており，そのなかにはヘルペスウイルス1型（HSV-1），帯状疱疹ウイルス，新型コロナウイルスなどが含まれます．今回，Cell Reports誌に掲載されたイスラエルと米国からの研究では，HSV-1とタウリン酸化の驚くような関係が示されています．
著者らは，まず，ヒトのAD患者の脳サンプルを用いて，HSV-1感染がタウのリン酸化を引き起こすことを明らかにしました．具体的には，HSV-1タンパク質のICP27（ウイルスの遺伝子発現を調節し，宿主細胞の免疫応答を抑制してウイルス複製を促進する重要な役割を果たします）が進行したAD脳サンプルで顕著に増加し，これがp-tauと共局在していることを確認しました．図2では，ICP27とp-tauが進行したADの嗅内皮質および海馬で強く共局在する所見が示されています．
つぎにHSV-1感染がタウのリン酸化を引き起こす可能性について検討しました．HSV-1感染はcGAS-STING経路（細胞内のDNAを認識するcGASが活性化され，STINGを介して免疫応答を引き起こし，炎症や抗ウイルス応答を促進する経路です）を介してタウのリン酸化を起こすことを確認しました．つまりHSV-1のDNAを認識することでこの経路が活性化されるようです．そしてこの経路の下流にあるTBK1（TANK-binding kinase 1）がタウをリン酸化し，ICP27の発現を抑制することで，HSV-1タンパクの発現を減少させ，神経細胞の生存率を向上されることが実験的に示されています（図1）．
以上よりこの研究は，タウのリン酸化がHSV-1感染に対する自然免疫応答として機能し，神経保護的な役割を果たす可能性を示したものです．cGAS-STING-TBK1経路がタウのリン酸化を引き起こし，それがHSV-1タンパク質の発現を抑制することが明らかになり，ADの発症・進行における単純ヘルペスウイルス感染の役割と，それに対する免疫応答の重要性を示した研究と言えます．
しかしよく考えるとこの論文の今後のAD研究への影響は大きいように思います．
１）HSV-1感染がADの進行に関与する機序が示されました．つまりHSV-1感染のワクチン等による制御がAD予防の重要な標的となり得ることを示唆しています．
２）HSV-1に対するリン酸化タウの神経保護能が示されました．現在，アミロイドβ抗体からタウを標的とする抗体等の治療薬に関心が移りつつありますが，これらによるタウの除去は，上記の免疫応答を妨げ，予期しない影響を引き起こす可能性が大きいです．つまりHSV-1感染に対する免疫応答が抑制され，神経細胞の生存に不利な影響を与える恐れがあります．
ADの病態はかなり複雑で，その治療戦略も混沌としてきた感じがします．個人的にはタウよりウイルス感染制御が現実的な治療のように思いました．
Hyde VR, et al. Anti-herpetic tau preserves neurons via the cGAS-STING-TBK1 pathway in Alzheimer’s disease. Cell Rep. 2024 Dec 26:115109.（doi.org/10.1016/j.celrep.2024.115109）

９）ハンチントン病の新しい発症メカニズムの発見！CAGリピートは神経細胞でさらに伸長する
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２５年１月１８日のFB投稿です＊＊
ハンチントン病（HD）は，常染色体顕性遺伝を呈する神経変性疾患で，原因は huntingtin（HTT）遺伝子内のCAGリピートの異常伸長です．HD患者は36回以上（ほとんどの場合40～49回）になります．未解明な点が多く，代表的なものとしては以下が挙げられます．
１）細胞型特異性：主に線条体の中型有棘ニューロン（SPNs）が喪失するが，インターニューロンやグリア細胞は生存すること．
２）長い潜伏期間：典型的には40～50歳で運動症状が現れるが，それ以前は認知機能や運動機能が健常者と同程度であること．
３）HTT遺伝子変異が神経変性を引き起こす具体的なメカニズム
最新号のCell誌に，マサチューセッツ工科大学およびハーバード大学などの研究チームが，体細胞内でのDNAリピート拡大がこの疾患にどのように影響するかを明らかにした研究が報告されました．これまで脳組織全体や血液サンプルから抽出したDNAを用いてリピートの長さを測定する方法が一般的でしたが，この研究では単一細胞でのCAGリピート長の測定と，同一細胞でのRNA発現解析を同時に行える技術を開発して検討した点が画期的と言えます．
研究チームは，患者群50名と対照群53名の線条体組織を解析し，線条体ニューロンの減少が病気の進行と共に顕著になることを示しています．直接経路（線条体から出発し，直接，内節淡蒼球および黒質網様部に投射する）および間接経路（線条体から出発し，まず外節淡蒼球に信号を送り，そこから視床下核を介して淡蒼球内節および黒質網様部に間接的に投射する）という2種類のニューロンについて解析を行い，間接経路ニューロンが早期に失われやすいことが明らかにしました．この変化は舞踏運動の出現に関与している可能性があります．
また患者脳を細胞ごとに解析し，HDを引き起こすHTT遺伝子のCAGリピートが，病気の進行に伴い体細胞内で増加することを発見しました！とくに線条体のニューロンでは，初期にはリピートが安定しているものの，加齢とともに徐々に伸長し，特定の閾値を超えると急速に毒性を発揮することを示しました．この現象は「somatic expansion（体細胞伸長）」と呼ばれ，白血球DNAでは見られない脳特有の変化であることも確認されました．
注目すべき発見は，CAGリピートの数が150を超えるとニューロンが急速に傷害されるという点です．CAGリピートは通常は40程度ですが，時間が経過し80を超えると急速に拡大し，150，500を超えると神経毒性を持ちます．つまり「変異したHTTタンパク質の慢性的な毒性」ではなく，「リピート数が閾値を超えることで突然細胞が死ぬ」という新たなメカニズムを提唱するものです．これがニューロンの遺伝子発現を変化させ，細胞死を引き起こすということです．図で説明すると，「Phase A」では，体細胞内でCAGリピートが緩やかに拡張する．この段階は数十年という長い時間をかけて進行し，臨床的な症状は現れません．「Phase B」では，CAGリピートが急速に拡張し，短期間（数年）で150リピートを超える段階に達します．この急速な拡張が，遺伝子発現に影響を及ぼす準備段階となります．「Phase C」では，CAGリピートが500回以上に達し，これが原因で500以上の遺伝子発現が異常を来す段階に入ります．この段階は数か月という短期間で進行し，細胞内の転写機構や神経機能に深刻な影響を及ぼします．最終段階である「Phase D」では，脱抑制危機（de-repression crisis）が発生し，神経細胞が不可逆的に死に至ります．このプロセスにより，HDの特徴的な神経変性が完成します．図の下部は，年齢と線条体ニューロンの生存率の関係を示しています．
また研究では体細胞伸長は，DNA修復酵素（特にMSH3）による減少である可能性が高く，修復過程でCAGリピートが誤って伸長されると考えています．よってMSH3や関連する酵素をターゲットにしてCAGリピートの伸長を抑制することで，症状の発現を遅らせたり進行を抑えたりする治療法が考えられます．すでに発症している患者においても，まだ毒性閾値を超えていないニューロンに作用して病気の進行を遅らせる可能性があります．今回の研究は，HDの発症・進行における新しいメカニズムを示すだけでなく，将来の治療法開発に向けた重要な基盤となる可能性があります．
最初に紹介した3つの問題点について完全解明ではないかもしれませんが，大きな進展が得られました．CAGリピート病は私の学位論文のテーマですが，このようなメカニズムがあるとは夢にも思いませんでした．おそらくHD以外のCAGリピートでも同じことが起きているのではないかと思います．SCA6やCAGリピート以外のリピート病（例：筋強直性ジストロフィーや脆弱X症候群など）はどうなのかも気になります．近いうちにどんどんデータが報告されるのではないかと思います．
Handsaker, Robert E. et al. Long somatic DNA-repeat expansion drives neurodegeneration in Huntington’s disease. Cell, January 16,（doi.org/10.1016/j.cell.2024.11.038）

関連情報
岐阜大学医学部下畑先生は最新の医学情報を活発に発信されています。前月中のFB投稿については『２０２４年１２月のニュース』をご覧下さい。

（作成者）峯岸　瑛（みねぎし　あきら）

トランプ米大統領の再登場で、米国や世界の情勢はどのように変わるのでしょうか？
我が国では今までほとんど公に議論されることがなかった『安楽死』の問題についても、岐阜大学医学部の下畑先生が貴重な情報を発信されています。

１．２０２４年１１月の活動状況
・中村 理さんの投稿
佐久ポールウォーキング協会より 長野県スポーツ推進委員研究協議会in佐久〜 基本講演(講師:佐久大学　坂江千鶴子　学長)後の分科会で県下のスポーツ推進委員の方々にポールウォーキングを体験して貰いました。 ホームの駒場公園〜茨城牧場のひとまわり3.5kmのPW散策でしたが皆さん良い汗かいたと述べてくれました〜❗️ お疲れ様でした。

・森川 まことさんの投稿
茨城県県立水郷県民の森にて。 ポールウォーキング。 気持ち良く、空気の美味しい1日でした。

・田村 芙美子さんの投稿
11/5 鎌倉市　健康診査 腰越PWサークル 今日は緑地公園を歩かずセンターで測量会。 市民健康課といつもお世話になっている包括支援センターテレジア1 & 2 の共催で令和５年の健康チェックが行われました。その後30分はポールを使って貯筋体操で汗を流し　それぞれの計測結果にざわざわお喋り。 40cm台からの片足立ち上がりが難しかったようです。 次回も今日の結果より下がっていませんように。

・佐藤 ヒロ子さんの投稿
【徐々に　徐々に】 インターバルは 　少しだけ負荷をかけながら それがとっても気持いい 　　2024/11/5 #船橋ウォーミングソサイエティ #美姿勢ウォーキング #行田公園 #継続は力なり #インターバルウォーキング #ストレッチ筋トレ #健康ウォーキング指導士

・田村 芙美子さんの投稿
11/6 朝は北鎌倉テラススタジオで青空を仰ぎながらストレッチ。外のマット運動は風や木々の揺らぎのなかでこの上なく気持ちが良い。午後は西鎌倉サークルに移動。PWですてきな洋館を見ながら藤沢方面に歩きました。

・スマイルチームさんの投稿
2024.11.5〜7 活動記録 ☺︎中屋敷チェアエクササイズ　21名 ☺︎スマイルエクササイズ.チラシ作成 ☺︎健康体操サークル　12名 ☺︎スマイルポールウォーキング　6名 ☺︎高齢者健康づくり支援士資格更新教育単位証明書発行手続き

・田村 芙美子さんの投稿
11/8 早朝から三本立てで夜まで働き(？)ました。 朝のPW教室は会館の非常用内階段を借りてSTEP昇降練習。 ポールがあると楽々ですね、と感激の声。でも気をつけて、油断しないでくださいね。お昼から特別パーソナルNWクラスを駒沢オリンピック公園で。腕振りに苦労した甲斐あって2キロ目は上手に捌いて初心者には見えませんでした。PWとの違いをはっきりさせて。後ろで衝くと思いがけず前へ進める！とこちらも感激の声。 夕方は二子玉途中下車で分倍河原まで足を伸ばし今帰路です。街はキラキラXmasです。

・校條 諭さんの投稿
つかの間の？秋を満喫、「気まポ」（気ままにポール歩き）は中野南コース JR東中野駅前に集まって、映画館ポレポレ東中野前から、神田川沿いにしばらく歩き、桃園川緑道（暗渠）をたどって中野駅まで進みました。コース計約5km。 途中寄ったのが氷川神社。参加者のうち2人が幼い頃縁があった神社です。ひとりは小1の頃、よく遊んだところで、お祭りや飯ごう炊さんの思い出があるそうです。もうひとりは、自分では当然覚えてないけどお宮参りの場所だったとか。 もう1箇所、緑道からはずれて紅葉山公園に寄りました。林の中の起伏のある散歩道を気持ちよく散策しましたなかのZERO（ホール）や区立中央図書館もあります。 ついこの前までは暑かったのに、朝晩は冷え込む昨今ですが、ウォーキングには最高でした。 写真は、私と運営仲間の田村和史君撮影です。

・中村 理さんの投稿
佐久ポールウォーキング協会より 本日は11月PW駒場例会でした。 朝6時の気温0℃〜初氷まだ不成！ 元気シニア(若い？50代もチラホラ〜)が集まり、歩き出し10時前後には10℃に上がり太陽が眩しく温かい公園〜牧場のひとまわり散策でした。 外歩きは12月例会で終了です。1月2月は室内/総合体育館での〜室内ポールウォーク〜となります。 11月残りのイベントは、 来週11/17(日)健康講演会＋PWは佐久大学で9時開始です❗️ 大学へ聴講においで下さい❗️

・スマイルチームさんの投稿
2024.11.8〜10 活動記録 ☺︎青空PW ７名 ☺︎中屋敷親生会　２０名 　チェアエクササイズ ☺︎神奈川県青少年指導員大会

・中嶋　 佳奈恵さんの投稿
【犀川ポールウォーキング大会　秋編】 11月10日日曜日 エコチーム犀川主催 犀川ポールウォーキング大会が開催されました。 大桑ぐるぐる公園発着 秋晴れの良い日に歩く事ができました。 ありがとうございました！ また来春に犀川歩きましょう。 今年度のポールウォーキングイベントは終了になります。 来年度もよろしくお願いします。 担当 澤田MCpro・小高AC

・台灣健走杖運動推廣協會さんの投稿
📢 2024健走杖健康活力輕旅行 11/10(日)福隆站活動圓滿結束！🎉 福隆站活動在細小的雨🌧️及清新的海風🌬️吹拂下順利完成🌊🚶‍♂️🚶‍♀️， 感謝每一位參加的朋友們， 尤其要感謝站長的細心帶領， 讓整個活動進行得如此順利！ 感謝 @護老長照 團隊帶領長者們一同參加， 讓大家感受到滿滿的溫暖與支持💙。 看到大家享受健走的樂趣， 並且在福隆美麗的景色中揮灑汗水， 真的讓人覺得無比動容與欣慰🌞💪。 期待我們未來的站點有更多朋友一起參與， 共同享受健走杖的活力與健康！ #2024健走杖健康活力輕旅行

・がんばっぺ チャリンコさんの投稿
2024年11月11日(月) 「郡山市制施行100周年記念事業」 11 月11日 ポールウォーキングツアー 安積開拓「一本の水路」の物語 郡山市長、郡山駅長、久留米観光ガイド会長、久留米ふるさと大使等を招いてポールウォーキングで開成山公園をガイド 勿論、リーダーは日本ポールウォーキング協会長岡智津子MCPROだ。 取り急ぎ、全体集合写真をメインにスタート前準備から打上げまでの様子を紹介しておこう（＾Ｏ＾☆♪

・堀 和夫さんの投稿
秋の木曽路 中山道馬籠　夜明け前ウォーキング2024 落合宿からの石畳を登り馬籠宿から馬籠峠まで 木曽路の秋を堪能しました。 恒例の馬籠黎明太鼓に後押しされ坂道を攻略しました。

・鈴木 ゆみ江さんの投稿
[報告会] 先月行われたアルツハイマーデーイベント「オレンジフェスタ」の報告会でした。 先ず各グループで作業しながら振り返りをし、それを元に発表を。昨年は芋煮のメンバーとしてハッスルしました。今年は、企画会で「ボッチャをやりたい」と提案。「スポーツ縁日」と題してボッチャの他、けん玉(支援学校卒業後介護施設に就職してるセミプロが演技し子達は大喜びだったそうです) 輪投げ、駒回し、ストラックアウトを行ったのですが… 区長がボッチャ体験をしたり、お子達に人気で行列が…と、評判良く「このメンバーでまたやろう」の声が出てちょっと嬉しい🎵 今年の豚汁も美味しかったらしい…商店街を巻き込んでクイズ解きながらのウォーキングは、高齢者や認知症カフェ利用者とスタッフも参加したとか。このグループも区内の商店街(100以上ある)を来年以後も次々回るとか。八潮をスタートしてマラソンとか… 聞く話は随分外は盛り上がっていたらしいです。体育館のボッチャに掛かり切り３時間半、行列は途切れなく(大袈裟かな？)おおよそ250人が体験してくれたらしいです。 片付けて18時過ぎ… オレンジのキャンドルの元くるみちゃんとパチリ📸してもらった写真も…(今年もキャンドル作りが賑わっていたらしくたくさんの暖かい灯りが素敵でした

・田村 芙美子さんの投稿
11/14 午後の貯筋クラスでは筋肉貯金残高チェック。 静的・動的バランス、下肢筋力、敏捷性等々8つの項目をチェック。大股でどのくらい歩き続けるかも試してみました。そして包括支援センターからスタッフさんが配布の住宅防火チェックシートも✅　火災警報器の取り付けは消防職員さんがお手伝いしてくださるとのこと(要事前予約) 今日のおやつは浪花家の鯛焼き1匹。

・佐藤 ヒロ子さんの投稿
【小春日和のいい日です】　 　　　2024/11/14 　　インターバルで普段より 　　　　　少しだけ頑張りました　 　　定例会は 　　おしゃべりができる良い場所 　　　　　みたいです💞 #船橋ウォーキングソサイエティ #2本のポールを使うウォーキング #ポールウォーキング #ノルディックウォーキング #ノルディックウォーク #ソーシャルフィットネス #インターバルウォーキング #一人より皆がいいね

・田村 芙美子さんの投稿
11/15 渋谷は大雨とtvで聞いて大きな傘を持って出掛けたのですが　着いた時は小雨🌂で助かりました。今日は自己紹介(今頃！)ゲームをしてご近所さんを確認。初台の方が一番多かったです。今期ももう6回目になり、皆さん中強度歩きが様になって来て嬉しいです。次期の会員募集が始まったそう(区報掲載)。

・佐藤 ヒロ子さんの投稿
【ゴールはお祭りよ】 　 　 2024/11/16 　　 船橋港親水公園で インターナショナルフェステバル 　楽しい事が大好きメンバー 　　　しっかり歩いて 　食べて　観て　遊んで　笑って 　　　大忙しで〜す #船橋ウォーキングソサイエティ #ノルディックウォーキング #ポールウォーキング #海老川土曜日コース

・Masami Yamagataさんの投稿
⼀般社団法⼈UDe-スポーツ協会が開発・販売を⾏う年齢や障がいの有無　にかかわらず、誰でもが行うことができるeスポーツ『UDe-Sports(ユーディイースポーツ)🄬』の無料体験を開始します。◎昨今のe-スポーツの広がりを受け、誰でもが楽しめるe-スポーツを⼿軽に、より簡単に⾼齢者や未就学児にもゲームを楽しんでもらえる。同協会の販売代理店また、UDe-スポーツ認定指導員としてUDe-Sportsを普及いたします。オリジナルゲームや、ゲーム以外の機能として簡易的な注意⼒、動体視⼒、判断⼒、記憶⼒などの認知機能をチェックするモードもあります。

・中村 理さんの投稿
佐久ポールウォーキング協会より 秋恒例の健康講演会＋PW体験・散策が、今年は佐久大学を会場に学長/坂江千寿子氏の講演会(フットプリントからわかる足と健康)とポールウォーキングでの大学構内〜クロスカントリーコース散策でした。 会員表彰の皆勤賞と頑張ったde賞で新米の贈呈も有りの本年の最大イベントも無事終わりに〜^_^ 参加者　スタッフの皆さん〜お疲れ様でした❗️

・スマイルチームさんの投稿
2024.11.14〜17 活動記録 ☺︎スマイルチーム上溝　２２名 ☺︎子育て広場　親子たいそう ☺︎ポールウォーキング講座　 ☺︎公民館1月抽選申し込み　5団体分 ☺︎スマイル備品ガレージ整理 ☺︎ポールウォーキング講座資料作成 メンバーさんより菊芋、柿をいただきました😋 ☺︎メンバーさんより寄付していただいた毛布などを茨城県動物指導センターへ送りました

・中嶋　 佳奈恵さんの投稿
【更新講習会】 本日11月17日日曜日 能美市物見山体育館会議室にて 日本ポールウォーキング協会更新講習会でした。1名のアドバンスコーチの方が、受講しました。 雨が降る前に、階段の登り方や降り方からギアチェンジの歩き方や、椅子に座りながら筋トレもしました。 お疲れ様でした‼️

・佐藤 ヒロ子さんの投稿
【58cmってどれくらいなの？】　　 　#認知症予防・#転倒予防・ 　#社会参加　#介護予防　 　　今日も皆で実践中 　女性58cm以下は認知症リスク　　　　 　　　　が高くなる！　 歩幅58cmって実際は　　 　　どのくらい？ 　10mだと何歩なの…？ 　#船橋ウォーキングソサイエティ 　#シニアポールウォーキング

・田村 芙美子さんの投稿
今日は大船地区社協主催、包括支援センターきしろ・ふれあいの泉協力のいきいき健康測定と杉浦コーチによるフレイル・認知症予防のお話と体操でした。 今日時点での骨密度・血管年齢測定。握力・歩幅テスト、バランス能力等々計測し運動・栄養の話に耳を傾けました。サプリメントのお話もためになりました。

・佐藤 ヒロ子さんの投稿
【気持ちいい〜】　　 2024/11/19 　　　　　蒼空 　　インターバル頑張ったよ〜 　　　　バッチリね 　　　　　HAPPY〜 　　　　　　♫ #船橋ウォーキングソサイエティ #美姿勢ウォーキング　 #インターバルウォーキング #県立行田公園

・田村 芙美子さんの投稿
11/19 昨日まで江ノ島の予定でしたが強い風と気温急降下の予報で急遽広町緑地に変更。木枯らし木枯らし寒い道～を大榎や石切場方面にPWで歩きました。広場でカタサゲ・ヒジヒキの練習をしたのですがお喋りに夢中になると・・・腕は動かなくなって～～😢

・田村 芙美子さんの投稿
11/20 真冬の寒さに冷たい雨。気温の差は老体に響きます。暖房を入れた会場で筋トレ・筋トレ・筋トレで暖かくなりました。筋肉マーチを唄いながらの足鍵盤🎹運動は新しいメニューでした。うちの前のソヨゴはいま真っ赤な実をつけています。谷川俊太郎氏に続いて火野正平さんの訃報。寒さがより厳しく感じます。

・台灣健走杖運動推廣協會さんの投稿
【日式健走AC(進階)課程】兩天課程圓滿結束！🎉 經過兩天充實又緊湊的學習， 我們的日式健走AC(進階)課程在熱情與努力中完美落幕！👏💪 學員們在專業講師的指導下， 不僅加強了健走技術， 還深入了解了更多進階帶隊與教學的技巧， 為未來的健走推廣邁出更堅實的一步！🚶‍♂️🚶‍♀️ 這兩天的課程不僅是技術的升級， 更是一場與志同道合的健走夥伴們共同成長的旅程💖。 透過理論與實作的結合， 大家都收穫滿滿，熱情高漲， 展現出對推廣健走運動的無限信心與期待！🌟 再次感謝所有參與的學員和教練們的付出與努力， 讓這次課程充滿活力與收穫✨！ 期待未來的大家， #將健走杖運動推向更高峰！⛰️🌍 #台灣健走杖運動推廣協會 #日式健走

・田村 芙美子さんの投稿
11/22 今日は渋谷は総集編。盛り沢山のメニューのPW教室。3期７回目のこのクラスも和気藹々で皆笑顔です😁　午後からはパーソナルNW２回目　シニア同級生お二人に超特訓の充実2時間でした。10 STEPの後半はかなり運動量もありPWよりハードですが歩く楽しさは倍以上？　PWは先チップが丸いので安定したポールエクササイズが豊富でバランスがとれ転倒予防に最適です。

・スマイルチームさんの投稿
2024.11.22〜23 活動記録 ☺︎スマイル星が丘PW ７名 ☺︎ポールウォーキング講座　　10名 　上鶴間地域包括支援センター主催 ☺︎上鶴間公民館まつり実行委員会 　 ☺︎公民館まつり部門別会議 ☺︎スマイルチームメンバーカルテ整理

・田村 芙美子さんの投稿
11/24　①逗子市ポールウォーキングクラブの遠足　小網代の森を歩いてきました。遠足日和☀ 風もなく青空の下　小鳥の囀りを聴きながら木道～山道を歩きました。アカテガニは冬眠の時期でした。 事務局代表の簡潔なお話から　ここは森林、湿地、干潟及び海までが連続して残されている、関東地方で唯一の自然環境だと知って鼻高々。

・橋本 由浩さんの投稿
😘Bésame mucho in 台湾🇹🇼 3日👀　2024年11月24日 6:30の早朝ポールウォーキングから23:00ホテル到着までてんこ盛り！何万歩歩いたろう？ハードなスケジュールだったがロマンチックでもあったかな？ ジオパークで女王への抱擁と接吻の試み、そして九份では‘ゆばば’と肩を組み「千と千尋」の世界に浸り、十分で天燈（ランタン）を美熟女達と夜空に想いを馳せて上げた🌌 大安森林公園ポールウォーキング→バスチャーターで台北近郊観光地へ ジオパーク・十分（滝とランタン揚げ）・陰陽海（海が2色）・九份散策・ディナー 今晩もお腹満杯で眠りに陥いる💤

・田村 芙美子さんの投稿
11/26 🟡　💛　🟨　 三浦ネットポールウォーキンググループ 季節の「黄色を訪ねて」・・男子4、女子1で先日の鎌倉検定の問題を解説して頂きながら歩きました。難問が一杯！ 安国論寺も長勝寺も門前～境内の銀杏が漸く八分は色づいていてきれいです。 ここから材木座の辻付近，元八幡、辻薬師堂、本興寺をたずね歩いてみました。 三浦道　朱塗りの魚橋を渡り、大町四つ角から水道路の辻町歩き。海の方から山へ向かって流れる逆川は地形の影響で面白い。のんびり歩くと片隅の道祖神や小さな花に気づきます。石碑を一字一句読む方に感心しながら。

・新地 昌子さんの投稿
歩いて笑って　元気いばらき （笠間市芸術の森公園　笠間市笠間2345） 今日は小学2年生も一緒に歩きました！ 外の空気をたっぷり吸いながら（ちょうど良い息の上がり方とも言う😁）ポールを使ってしっかり歩きの1時間半「この日は夜よく眠れました」との感想をいただきました。睡眠大事ですよね。 効果が感じられて良かった👍

・田村 芙美子さんの投稿
11/28 　気温は高いけれど風が強かったですね。貯筋クラスは室内でぬくぬく姿勢チェック、右肩下がり気味多いです。昨日のクラスに続いて歩容もチェック。ポールあり無し共 きれいに歩けました。 肩下げ肘引き素晴らしいです。次回はもう師走。センターの図書室は飲食可とのことで忘年会の開催企画進行中。

・佐藤 ヒロ子さんの投稿
【いい事がいっぱいの日】 　 2024/11/28 　　小春日和の穏やかな日は　 　　何気に特別な日になります 　　インターバルで身体スッキリ 　　東から西公園の日本庭園へ 　　　　皆で揃って移動 　　　　ゆったりノンビリ 　　　それがいいと思えた 　　　　　　日です #船橋ウォーキングソサイエティ #ノルディックウォーキング #ポールウォーキング #ノルディックウォーク #インターバルウォーキング

・台灣健走杖運動推廣協會さんの投稿
【2024健走杖輕旅行 苗栗通霄站 】 台日交流🇹🇼🇯🇵活動圓滿結束！ 在美麗的苗栗通霄🌳， 我們迎來了一場精彩的台日交流健走活動！ 來自台灣與日本的健走愛好者齊聚一堂， 以健走杖為媒介，不僅促進了文化交流， 更拉近了彼此的距離🌏🤝。 伴隨著清新的空氣與迷人的自然景色🌿， 大家一同健走， 現場充滿了笑聲與活力！🚶‍♂️🚶‍♀️ 感謝日本友人的熱情加入💖， 讓這次的苗栗通霄站活動更加豐富圓滿！ 期待未來的健走旅程， 我們可以再次攜手， 一起走出健康，走向世界！🌟💪 #2024健走杖健康活力輕旅行

・田村 芙美子さんの投稿
11/29 二階堂へ紅葉を求めてポールウォーキング♪ 来週は3～4回訪ねることになります。🍁🍁🍁🍁🍁

来月以降の開催
・田村 芙美子さんの投稿
🍁鎌倉ミステリーvol.10🍁 9回祇園山には遠くからも沢山ご参加いただきありがとうございました。次回は紅葉狩り🍁で獅子舞へ参りたいと思います。 鎌倉の紅葉は毎年遅く、今年は夏日が続きましたのでこの日程で美しく燃えてくれるかは「ミステリー」です。, 〔日時〕 ①12月2日(月曜日) 🍂 ②又は同月8日(日曜🍂 どちらもおなじコースです。ご都合の良い方にご参加ください 〔集合時間・場所〕 ①②とも　 ✳　金沢八景からバスのかた　大塔宮鳥居⛩️前　10時半 ✳　鎌倉駅からのかたは東口みどりの窓口前　9時50分　(10時発のバスに乗ります) 〔保険〕 各自でご手配ください。 〔解散・食事〕 お昼前大塔宮バス停(鎌倉駅行き)で解散 ランチは各自で 〔参加費・持物〕 1000円　 NW・PWポールどちらでも。 飲み物、飴玉🍬など。 体温調節の出来る服装。リュック。歩きやすい靴👟　帽子🧢　雨具🌂 山道を歩きます。前回の祇園山コースより凸凹少ないですが、滑りやすい箇所あり。 〔主催・企画」 日本ポールウォーキング協会マスターコーチプロ 酒井尚美(P&P)& 田村芙美子(鎌ポ) 〔雨天時〕 ①②　各々前夜19時 雨予報の場合は中止 〔申し込み・問合せ〕 酒井or田村まで　対面、メッセージ、LINE、メールで。 🍂　🍂　🍂　🍂　🍂　🍂　🍂　🍂　🍂　🍂　🍂　🍂

２．PW関連学術ニュース
岐阜大学医学部下畑先生の１０月２０日以降のFB投稿の中から選択しました。

２－１）てんかん発作がアルツハイマー病の進行を促進する！？　―焦点とタウ病理の非対称性―
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２４年１０月２４日のFB投稿です＊＊
アルツハイマー病（AD）は，健康な高齢者に比べててんかん発症のリスクが2〜3倍高く，特に焦点発作（部分発作）の発症はADの進行と関連している可能性が指摘されています．しかし，ADにおける焦点発作とタウ・アミロイドβの蓄積との関連についてはよく分かっていませんでした．Neurology誌にマサチューセッツ総合病院（MGH）から，焦点発作を認めたAD患者（AD-Ep）において，焦点とタウ・アミロイドβの蓄積，および脳の萎縮の関連を検討した研究が報告されました．
対象は8名のAD-Ep患者で，タウおよびアミロイドPETイメージングと頭部MRIを実施し，てんかん発作の焦点のある半球でのタウやアミロイドβの蓄積について検討しています．てんかん発作を認めないAD患者群（AD-NoEp）14名も検討しています．この結果，AD-NoEp群と比較して、AD-Ep群ではタウの非対称性蓄積が顕著であり，特に焦点が存在する半球側にタウの蓄積が強く認められました（前頭葉，側頭葉外側，頭頂葉外側＋内側に強く蓄積）．また，アミロイドβの蓄積や脳萎縮も，焦点が存在する側に強い非対称性がありましたが，タウの非対称性ほど顕著ではありませんでした．図１の白い矢印は，焦点が存在する側においてタウ・アミロイドβの蓄積が多い領域を示します．黄色い矢印は，焦点の反対側に蓄積が見られた領域を示しています（つまり例外もある）．
著者らは，焦点発作を伴うAD患者が一般的なADとは異なる病理的特徴を呈すると指摘しています． AD-Ep患者におけるタウの非対称性が顕著であることから，焦点発作がADの進行に影響を及ぼす可能性を指摘しています．つまり焦点発作＝神経ネットワークの過剰な興奮（hyperexcitability）が片側の病理変化を助長し，ADの進行を早めると考えられ，ADの新たな治療につながる可能性があると述べています．
ただあくまでも観察的研究であり，てんかんがADの病理変化を直接的に引き起こすのか，それとも既存の病理がてんかんを引き起こすのかについては結論が出せないとも言っています．私も同感で，結論を出すには今後，縦断的研究が必要になると思います．
Lam AD, et al. Association of Seizure Foci and Location of Tau and Amyloid Deposition and Brain Atrophy in Patients With Alzheimer Disease and Seizures. Neurology. 2024 Nov 12;103(9):e209920.（doi.org/10.1212/WNL.0000000000209920）

２－２）アルツハイマー病におけるアミロイドβ抗体薬は，背景死亡率に対し2.6～3.9倍，死亡リスクを増加させる！
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２４年１０月２５日のFB投稿です＊＊
アルツハイマー病（AD）の病態修飾薬であるアミロイドβ抗体薬（レカネマブ，アデュカヌマブ）に関する新たな報告がプレプリント（未査読）論文として発表されました．シンシナチ大学のEspay教授らによる報告です．この研究は，アメリカのFDA（食品医薬品局）の副作用報告システム（FAERS）のデータに基づき，これらの抗体薬を使用したAD患者の死亡率が，一般的なAD患者，もしくはこれらの抗体薬の臨床試験の患者と比較してどの程度異なるかを評価したものです．つまり，これらの抗体薬のリアルワールド（日常の臨床現場）での死亡率が，臨床試験およびFAERSで報告された年齢範囲（75～84歳）の一般的なAD患者の死亡率（背景死亡率）を上回るかどうかを評価しています．背景死亡率は2020年の75〜84歳のAD患者の死亡率である100,000人あたり229.3人を基準にしています．
さて結果ですが，FAERSデータにおいて，レカネマブで25人，アデュカヌマブで27人の死亡が報告されていました．エーザイとバイオジェンは正確な処方数を開示しておらず，治療された正確な患者数が不明であるため，患者数を2,000人から10,000人の範囲に仮定し，以下の解析をしました．
まず図１ですが，リアルワールドで，レカネマブ（相対リスク[RR] = 2.6; 95%信頼区間[CI]: 1.4-3.8）およびアデュカヌマブ（RR = 3.9; 95% CI: 1.4-6.5）により治療した患者の死亡率は，背景死亡率，そしてレカネマブ（RR = 1.87; 95% CI: 1.1-2.6），アデュカヌマブ（RR = 2.7; 95% CI: 1.7-3.7）の臨床試験での死亡率と比較して高いことが分かりました（図１）．
つぎに図2は，10,000人あたりの抗体薬による過剰死亡率を示しています．過剰死亡率とは，背景死亡率と比較して，レカネマブやアデュカヌマブを使用したことで生じた追加の死亡を意味します．上述したように実際に投与された患者数が不明であるため，2,000人から10,000人の範囲を仮定し，それぞれの値の過剰死亡率が示されています（投与人数の分母が大きくなるにつれ過剰死亡率は低下します）．そしてレカネマブを最大の10,000人に投与したとしても，死亡率の増加を認めました．具体的にはレカネマブでは10,000人あたり21人の過剰死亡が推定され，アデュカヌマブでも41人の過剰死亡が推定されていました．死亡率相対リスク（RR）も示されていますが，背景死亡率に対してレカネマブ使用者は2.6倍，アデュカヌマブ使用者は3.9倍の死亡リスクがあることが示されています．
著者がDiscussionで述べていることは以下のとおりです．①FAERSは任意登録システムであることから，上述の死亡率の推定値は過小評価している可能性があること．それでもレカネマブを最大の10,000人に投与したとしても死亡率の増加を認めたことは重要な意味を持つ．最近，欧州医薬品庁（EMA）およびオーストラリア政府の治療用品局（TGA）は「安全リスクを上回る臨床的な利益が認められない」として，レカネマブ不承認の判断を下しているが，上記の結果はこれらの決定を後押しする．②これらのデータを，インフォームドコンセントの際に患者，家族に提示すべきであること．これらの情報は弱い立場にあるAD患者を守るためにとても大切である．いずれの主張も納得できるものです．
個人的に思ったのは，AD患者の一部にはアミロイドβ抗体薬により最悪の転帰を示す一群が存在するということなのだと思います．それは恐らく，抗体薬により脳血管の破綻や，脳血管における炎症が強く生じる一群だと思います．この抗体薬を臨床応用するのであれば，その一群を使用開始前に全力で探す必要があります．企業は，今回の研究の限界となっている投与症例数のデータだけでなく，リアルワールド死亡例の臨床的特徴（MRI所見およびApoE遺伝子検査など）を速やかに公開する必要があると思います．
Dwivedi AK et al. Excess Mortality in Alzheimer’s Patients on Anti-Aβ Monoclonal Antibodies. Research Square. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-5282702/v1

２－３）神経難病のアドバンス ケア プラニング・collaborative decision making
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２４年１０月２９日のFB投稿です＊＊
第12回難病医療ネットワーク学会＠弘前のなかでもっとも印象に残った講演は，荻野美恵子先生（国際医療福祉大学）による標題の教育講演でした．取ったメモを教室メンバーに送り，自身のアドバンス ケア プラニング（ACP）のあり方を考えてもらいました．以下，そのなかの要点を5つ書き出しました（私の解釈も含まれているかもしれませんが，ご容赦ください）．
１．「延命治療」という言葉には用心する
自分が今後どうなるかほとんど分かっていない状況での「延命治療は嫌だ」という言葉を鵜呑みにしてはいけない．例えば胃ろうは延命治療ではない．その人がその人らしく生きるチャンスを与えるものであり，意味のある時間を持つことができることを理解して頂く必要がある．
２．「治療の自己決定」はそう簡単にできるものではないことを理解する
治療方針は最初からそう簡単に決められるものではない．つまり医師は患者さんの最初の言葉を，そのままそれが最終結論だと受け取ってはいけない．患者さんの考えは振り子のように振れて徐々に収束していくものだ．また本人が自己決定できる（＝自己決定能力がある）場合でも，本人ひとりに決めさせるのではなく，必ず本人と医療チームが十分に話し合い，合意形成することが大切である（下図）．
３．治療方針はいつでも変えられることを伝える
重要なことは，まだ治療を決めなくて良いときに最終決断させないことである．治療についての選択はいつでも変えることができることを理解いただく必要がある．
４．「もう考えたくない」と言う患者には話を聞きつつ時期が来るのを待つ
例えば「人工呼吸器を装着するかどうか，この問題は考えたくない」とほとんど議論を拒否される場合がある．そのような場合は，患者の話をじっと聞きながらチャンスを待つ．そうすると「ここだ」という時が来る．そのときに例えば人工呼吸器を装着した患者の事例を紹介する．大切なことは装着しなかった場合だけでなく，装着した場合のことも両方知っていただき，そのうえで決断してもらうことである．
５．専門家としての意見を恐れずに伝える
専門家としての意見は，パターナリズムのおしつけではない．「患者さんの希望はこうだから・・・」と言って，専門家が逃げてしまってはいけない．患者さんはプロとしての意見を求めている．おせっかいになってほしい．
朝のカンファレンスの際に，各先生方の感想や意見を述べていただき議論しました．「いままで延命治療という言葉を使っていたが，そのネガティブな影響に気付いた」「人工呼吸器の装着に関する各選択肢の意味を正しく伝えていきたいと思った」「治療の意思決定支援を医療チームとして行っていくことは重要だと思う」「治療の意思決定は入院中だけでなく，むしろ外来における継続したやり取りが大切になる」といった意見が聞かれました．

２－４）認知機能が正常で，アルツハイマー病バイオマーカー陽性の人々への診断は慎重であるべきである！
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２４年１１月３日のFB投稿です＊＊
JAMA Neurologyの最新号にアルツハイマー病（AD）の診断と定義に関する重要な議論が掲載されています．著者の国際作業グループ（IWG）は多くの大学や医療機関に所属する専門家たちで構成されたものですが，アルツハイマー協会（AA）により提唱された最新のAD診断基準について見直しを求めています．
2018年以降，ADはバイオマーカー（アミロイドやタウ）に基づいて定義される動きが加速しています．特に，AAによる新しい基準は，認知機能が正常であっても，アミロイドβやタウタンパクに関するバイオマーカーが陽性であればADと診断することを提案しています．これに対し，IWGは，ADを純粋に「生物学的概念（biological entity）」として扱うことの臨床的・社会的影響についての懸念を表明し，ADを「臨床-生物学的構造(clinical-biological construct)」として再定義する必要性を強調しています．つまりこの論文では，バイオマーカーはADの早期診断や研究において重要であるものの，「これらのバイオマーカーのみでADを診断することは危険を伴う」という立場を取っています．バイオマーカーは「病理的過程の指標」としての役割を果たすものであり，疾患そのものを決定づけるものではないという立場です．
要点は以下の3点です．
１．認知症がなく，ADバイオマーカーのみが陽性の認知機能が正常な人に対し，ADと診断することは慎重であるべき．
２．これらの人々は「ADリスク状態」とみなすべきであり，病気そのものと診断することは不適切である．
３．ADの診断は臨床症状とバイオマーカーの組み合わせに基づくべきで，認知機能障害が伴わない限り診断を行わないようにすべきである．
１の「認知機能が正常でADバイオマーカー陽性の人々への診断は慎重であるべき」については，研究においてはバイオマーカーの有用性が高く評価されているものの，臨床現場ではその限界が明白と述べています．実際，認知機能が正常な人がバイオマーカー陽性であっても，その多くはADの症状を生涯にわたって発症しないことが知られています．このため，IWGは２の「認知機能が正常なバイオマーカー陽性者をADリスク状態として扱うべき」としています．これにより，不要な心理的負担や社会的影響を避けることができます．
またIWGは，３の「ADを診断する際にバイオマーカーだけでなく臨床症状も考慮する必要がある」と提案しています．これにより，ADの診断が臨床症状と生物学的根拠の両方に基づいた，より正確で包括的なものとなるという立場です．さらにIWGは，認知機能が正常な人に対するバイオマーカー検査は研究目的でのみ行うべきとし，診断目的では避けるべきだと述べています．これにより，診断の不確実性を低減し，患者や社会に対する不要な不安を回避することができるとしています．
個人的な意見はIWGの立場に賛成です．AD治療薬を開発する立場の人の一部は，生物学的な定義により治療の可能性をどんどん追求しようと考えると思います．しかし実際の臨床になると上述したような問題が生じ，倫理的配慮が必要で，そう簡単には行かないです．研究者，医療関係者のみでなく，倫理学者などの他領域の専門家，患者・家族などさまざまなステークホルダーがこの問題に関して議論することが必要だと思います．今後，臨床症状とバイオマーカーのバランスを取った新しい診断ガイドラインの策定をすること，そして認知機能が正常でバイオマーカー陽性の人々が将来どの程度ADを発症するのかを明確にするための長期的なコホート研究を行うこと，そして患者と医療者に対する十分な教育とガイダンスの提供が求められるように思います．
Dubois B, et al. Alzheimer Disease as a Clinical-Biological Construct-An International Working Group Recommendation. JAMA Neurol. 2024 Nov 1.（doi.org/10.1001/jamaneurol.2024.3770）

２－５）新型コロナウイルス感染症COVID-19：最新エビデンスの紹介（11月4日）
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２４年１１月４日のFB投稿です＊＊
今回のキーワードは，long COVIDの3つの遺伝的要因（免疫，ウイルス応答，血液型）が同定された，小児において肥満がlong COVIDのリスク因子として重要である，被殻の縮小は，long COVIDの症状負荷と遂行機能の低下と関連する，下部延髄網様体や縫線核がlong COVIDに関与している，急性期におけるニルマトレルビル・リトナビルはlong COVIDを減少させる，です．
FBで読みにくい方はブログ（https://tinyurl.com/27rq7lmu）をご覧ください．
◆long COVIDの3つの遺伝的要因（免疫，ウイルス応答，血液型）が同定された．
米国のバイオテクノロジー企業23andMeの研究．これまでで最大規模のゲノムワイド関連解析（GWAS）を行い，欧州系，ラテン系，アフリカ系アメリカ人を対象にした多民族メタ解析を実施している（long COVID 6万4384人，対照17万8537人）．この結果，ゲノムワイドに有意な以下の3つの遺伝子座が特定された（図1）．
1) HLA-DQA1–HLA-DQB・・・免疫応答の調整において中心的な役割を果たし，自己免疫や感染に対する反応に関連している．
2) ABO・・・血液型を決定するだけでなく，血液の凝固や免疫系の反応にも影響を与え，COVID-19の重症化や血栓形成に関与しうる（ABO型は過去にもCOVID-19の重症化リスクとの関連が指摘されていたが，どの血液型がよりリスクになるかまでは検討していない）
3) BPTF–KPAN2–C17orf58・・・免疫系やウイルス応答に関与する遺伝子群であり，特にウイルスの侵入や炎症反応において役割を果たす．
追加の解析でHLA-DRB1*11:04のバリアントがlong COVIDの発症と強く関連していることが分かった．この遺伝子は免疫応答において重要な役割を果たしており，ウイルス抗原に対するTリンパ球の反応を促進する．
さらにメンデルランダム化解析によって，慢性疲労（OR=1.59），線維筋痛症（OR=1.54），うつ病（OR=1.53）とlong COVIDとの潜在的な因果関係が同定され，それぞれがlong COVIDのリスクを有意に増加させることが明らかになった．これらの疾患は共通して免疫系や神経系の調節に問題が生じることが多く，遺伝学的検討からもlong COVIDと共通の病態生理を有すると考えられた．
Chaudhary NS, et al. Multi-ancestry GWAS of Long COVID identifies‬ ‭immune-related loci and etiological links to chronic fatigue‬ syndrome, fibromyalgia and depression.medRxiv （doi.org/10.1101/2024.10.07.24315052）‬‬‬‬
◆小児において肥満がlong COVIDのリスク因子として重要である．
米国の26の小児病院で行われた大規模な後方視的コホート研究．感染前の体格指数（BMI）が小児におけるlong COVIDリスクにどう関連するかを，急性感染の重症度を調整した上で検討した．5～20歳の小児および若年成人，計17万2136人を対象とした．結果としては，肥満を有するとlong COVIDのリスクが25.4%増加し（RR 1.25），重度肥満では42.1%増加（RR 1.42）していた．このコホート研究では，BMIの上昇はlong COVIDリスクの著しい増加と用量依存的に関連していた．
Zhou T, et al. Body Mass Index and Postacute Sequelae of SARS-CoV-2 Infection in Children and Young Adults. JAMA Netw Open. 2024 Oct 1;7(10):e2441970. （doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2024.41970）
◆被殻の縮小は，long COVIDの症状負荷と遂行機能の低下と関連する．
英国からの研究．参加者はいずれもCOVID-19の既往歴がある24歳から65歳の43名の成人で，平均で731日経過後（範囲183-1160日）に頭部MRIスキャン（側坐核，尾状核，淡蒼球，被殻，視床，扁桃体，海馬の各領域体積，および灰白質，白質，脳脊髄液の総体積）およびlong COVIDの症状の程度，認知機能，睡眠の質との関連について検討された．この結果，long COVIDの症状負荷が高い患者では，被殻の体積が縮小していた．また被殻体積の減少は，作業記憶，遂行機能，認識記憶タスクでの反応精度が低く，遂行機能タスクの完了時間が長く，精神的健康や睡眠の質が悪化していた．
Vakani K, et al. Cognitive Function and Brain Structure in COVID-19 Survivors: The Role of Persistent Symptoms. Behav Brain Res. 2024 Oct 3:115283. (doi.org/10.1016/j.bbr.2024.115283)
◆下部延髄網様体や縫線核の障害がlong COVIDに関与している．
ケンブリッジ大学などによる英国からの研究．脳幹における異常がlong COVID患者における症状の持続と関連するという仮説を検証する目的で，超高磁場（7T）の定量的感受性マッピング（QSM）を施行した．これはT2*のMRI画像データから組織の磁気特性の違いを可視化し，微小出血や鉄の蓄積，慢性炎症，脱髄などの病理学的変化を検出する方法である．COVID-19で入院し回復した30名の患者と，COVID-19の病歴のない51名の対照者を対象にした．前者は平均219日後に脳幹のMRIを実施した．結果として，COVID-19患者の脳幹，特に延髄，橋，中脳において感受性の増加が確認された．具体的には，呼吸機能や生体恒常性を司る脳幹の領域である下部延髄網様体と淡蒼縫線核(nucleus raphe pallidus)，不確縫線核 (nucleus raphe obscures)で感受性が増加していた（図2）．これらの変化は急性期の炎症反応と関連し，入院期間や症状の重症度と相関していた．これらの脳幹の異常がlong COVID症状（疲労，呼吸苦など）に関連している可能性が示唆される．
Rua C, et al. Quantitative susceptibility mapping at 7 T in COVID-19: brainstem effects and outcome associations. Brain. 2024 Oct 7:awae215.（doi.org/10.1093/brain/awae215）
◆急性期におけるニルマトレルビル・リトナビルはlong COVIDを減少させる．
ドバイからの後方視的コホート研究．軽度から中等度の非入院COVID-19患者に対するニルマトレルビル・リトナビルの効果を評価した．対象は，2022年5月22日から2023年4月30日までの間に診療を受けた18歳以上の非入院患者で，合計7290名が含まれた．その中で672名（9.6%）がニルマトレルビル・リトナビルの治療を受け，残り6618名は未治療グループに分類された．治療により，症状発現から28日目までに，COVID-19関連の入院が著しく減少した（調整HR 0.39）．さらに90日間の追跡期間中にlong COVID症状で診療を受けた患者は全体の2.8%（208人）で，その内訳は治療群で1.1%（8人），未治療群で3%（200人）と，long COVIDのリスクも有意に低下した（調整ハザード比0.42）（図3）．つまり治療群が未治療群に比べてlong COVIDの発症リスクを約58%低減したことを示唆している．以上より，オミクロン変異株に対してニルマトレルビル・リトナビルが著しい効果を発揮し，重症および長期のCOVID-19症状の両者を軽減することが示唆された．
Saheb Sharif-Askari F, et al. Nirmatrelvir plus ritonavir reduces COVID-19 hospitalization and prevents long COVID in adult outpatients. Sci Rep 14, 25901 (2024).（doi.org/10.1038/s41598-024-76472-0）
関連情報：前回の最新エビデンスの紹介（９月２９日）は、２０２４年１０月のニュースをご覧ください。

２－６）パーキンソン病治療の戦略と今後の研究についての総説
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２４年１１月１０日のFB投稿です＊＊
最新号のNat Rev Neurol誌に分かりやすい図がありました．最新情報を含む，今後の講義にも使える良い図だと思いました．神経細胞のどの部位にどのような変化が生じているか，また治療の標的が何なのかがよく分かります．アルツハイマー病病理のタウやアミロイドβも書かれて，おやっと思われるかもしれませんが，いわゆる混合病理が病態にも関わっているという立場を取られています．
著者らは主にαシヌクレインの凝集，リソソーム機能障害，ミトコンドリア機能障害の3つがPDの病態において重要な役割を果たすと考えています．そして治療としては，凝集阻害剤によってαシヌクレインのmisfoldingや凝集を防ぎ，モノクローナル抗体を用いてαシヌクレインのクリアランスを促進することが提案されています．またグルコセレブロシダーゼの活性を上昇させる薬剤によりリソソームの機能を改善することや，Leucine-rich repeat kinase 2（LRRK2）阻害剤によってミトコンドリアの機能を回復することも期待されています．さらに，炎症や酸化ストレスといった病態もPDの進行に関与しており，これらも治療標的となっています．
また著者らは，PD治療の将来像として，早期診断とそのための疾患啓発活動，そして進行モニタリングのためのバイオマーカー開発が重要であると強調しています．血液や脳脊髄液中のαシヌクレインや神経フィラメント軽鎖（NfL），リソソーム関連マーカーなど，病態の進行をより正確に把握できる指標が確立されることで，PDの治療を大きく前進させる可能性があると述べています．特にRT-QuIC法を用いたαシヌクレインの検出は，診断精度の向上に寄与すると考えられます．
さらに，患者さんの生活の質（QOL）を高めるために個別化（オーダーメイド）治療が今後の研究の主軸となります．具体的には，遺伝的な背景や個々の病態に応じた治療を行うことが望ましく，がん治療など他分野で行われている複合治療戦略が，PDでも応用されることが期待されます．
Stocchi F, A. et al. Parkinson disease therapy: current strategies and future research priorities. Nat Rev Neurol (2024). https://doi.org/10.1038/s41582-024-01034-x

２－７）特集「ALS 2024」のあとがきと，難病医療における安楽死・医師介助自殺の倫理
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２４年１１月１４日のFB投稿です＊＊
Brain Nerve誌の11月号は筋萎縮性側索硬化症（ALS）の特集です（図２）．診断と告知，新しい診断基準，緩和ケア，核酸医薬，治療薬開発の現状と，非常に勉強になる内容でした．そのなかでも福武敏夫先生×荻野美恵子先生×神田隆先生による鼎談「ALSの今日と明日」は勉強になりました．そのなかで，「難病患者さんにおける安楽死をどう考えるか？」についても議論がなされました．私はその感想をあとがきに書かせていただきました．編集部より許可をいただきましたので下記に掲載します．
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特集「ALS 2024」をお届けします．5年前の特集「ALS 2019」と比較しながら拝読しましたが，個人的に印象深く感じた点が２点ありました．１つめはやはり病態修飾薬が着実に臨床応用に近づいていることを実感した点です．ALSの臨床試験は近年，非常に多く行われ，ClinicalTrials.govを検索すると，参加者募集中のものだけでも146試験も登録されていました（2024年9月9日現在）．ALSへの治療研究が急速に進められていることが伺えます．私も研修医時代にALS患者さんを担当したことで脳神経内科医への道を選びましたが，多くの医師，研究者にとって，ALSは何としてでも克服したい特別な疾患なのだと改めて思いました．
２つめは安楽死の問題が議論された点です．死を望む患者さんにどう対応すべきかは，病棟でもしばしば議論される重大な問題です．鼎談の中にも記載されていますが，スイスで安楽死を遂げた多系統萎縮症患者さんの事例がNHKで報道された際，日本の医療者からの反応がほとんどなかったため，国内の議論が停滞したままという事態が生じてしまいました．現状，医師介助自殺（physician-assisted suicide；PAS）を本気で望む患者さんは，外国人に対する自殺ツーリズムが認められ，民間団体が受け入れているスイスに渡航します．このような背景から，SNSでは日本でも安楽死を認めてもよいのではないかという意見をしばしば目にします．ただし，安楽死を認めているオランダでは，2012年からの8年間で，ALS患者の25%(1014 /4130人）が安楽死・PASを選択しているという報告1)があります（図１）．さらに安楽死を希望した患者からの臓器移植が「避けられない死に意味を与え，必要とされる臓器提供の供給源となりうる」とされ2)，オランダ，ベルギー，カナダ，スペインで「安楽死後臓器提供」が合法化されているという事実を知ると，日本においても十分な議論もなく安楽死を認めてしまうと，「すべり坂」，すなわち一歩足を滑らせたら，どこまでも転がり落ちるように本人の意思に反した安楽死が行われてしまうことが起きうるのではないかという懸念を持ちます．この問題はいつまでも避けて通れないものです．脳神経内科医もこの問題に真剣に向かい合う時期が来ているのではないかと思いました．
文献
1. Eenennaam RM, et al. Frequency of euthanasia, factors associated with end-of-life practices, and quality of end-of-life care in patients with amyotrophic lateral sclerosis in the Netherlands: a population-based cohort study. Lancet Neurol. 2023 Jul;22(7):591-601.（doi.org/10.1016/S1474-4422(23)00155-2）
2. van Dijk G, et al. Organ donation after euthanasia, morally acceptable under strict procedural safeguards. Clin Transplant. 2018 Aug;32(8):e13294.（doi.org/10.1111/ctr.13294）
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なおこの問題については9月27日，全国難病センター研究会第40回研究大会（大阪）にて恩師である西澤正豊先生（新潟医療福祉大学学長）に座長をしていただき特別講演をいたしました．また11月11日には岩崎靖先生（愛知医科大学加齢医科学研究所教授）にお招きをいただき，大学院講義をさせていただき，意見交換をいたしました．使用したスライドを下記よりご覧いただけます．皆さんはこの問題をどのようにお考えになるでしょうか？正しい知識・状況を理解したうえで，国民的議論がなされることが大切だと思います．
★スライド
https://www.docswell.com/…/800…/ZN1V77-2024-11-14-050359
なお次号12月号は，恒例のクリスマス企画第4弾で「芸術家と神経学Ⅱ」です．私はレオナルド・ダ・ビンチの神経学について原稿を書きました（図３）．おたのしみに！

２－８）頭蓋骨の骨髄は他の長骨と異なり，妊娠や脳梗塞などに対してダイナミックに変化する！
＊＊＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２４年１１月１９日のFB投稿です＊＊
先日，日本神経学会のresidentホームページに「近未来の脳神経内科は頭蓋骨から診断し治療する！」というエッセイを執筆しました（https://resident.neurology-jp.org/…/future/future_15.html）．またCOVID-19のSARS-CoV-2ウイルスが脳に侵入する経路として，頭蓋骨の骨髄ニッチが注目されていることも過去にブログでご紹介しました（https://tinyurl.com/25dqmh6j）．頭蓋骨の骨髄は現在，脳との関連でとても注目を集めています．
この内容に関連する研究が，ドイツのマックス・プランク分子生物医学研究所をはじめとする多国籍の研究チームによりNature誌に報告されました．この研究では，成人の頭蓋骨の骨髄が生涯を通じて造血能力を維持し，それどころか拡張し続けるという驚くべき特性を持つこと，さらに生理的・病的な変化に対してダイナミックに適応することが示されました．
まず頭蓋骨の骨髄は加齢とともに血管が拡大し，とくに造血幹細胞（HSCs）の増加を伴いました．この血管と骨髄の拡大は，これまで研究されてきた大腿骨などの長骨とは異なり，老化の影響を受けにくいことが確認されました．図にあるように，若年期→中年期→壮年期→老年期にかけてのマウス頭蓋骨の血管領域は拡大し，血管の面積や直径が大きくなり，特に女性でその拡大が顕著でした．血管内皮細胞の表面に存在する糖タンパク質であるエンドムチン（endomucin）の発現も加齢に伴い有意に増加し，頭蓋骨骨髄の血管構造の安定性とHSCs機能の維持に寄与していました．この血管の拡大はHSCsやその前駆細胞の増加を支え，全身の造血量を増やします．頭蓋骨の骨髄は加齢性変化に対して保護されているということのようです．
さらに頭蓋骨骨髄が生理的・病的な変化に対しても迅速に適応を行うことも示されました．具体的には妊娠，脳梗塞モデル，血液腫瘍モデル（慢性骨髄性白血病），骨粗鬆症に対する副甲状腺ホルモン（PTH）の影響が検討されています．これらは頭蓋骨の血管および造血細胞に顕著な変化を引き起こし，骨髄は拡大していきます．例えば妊娠中に血管が拡張し，造血幹細胞やその前駆細胞が増加することで，母体の血液量や赤血球の需要を満たすための迅速な対応が可能になります．また，脳卒中モデルにおいても頭蓋骨骨髄が迅速に反応し，造血細胞が活性化され，回復に向けた支援を行うことが示唆されました．これに対し，長骨の骨髄はこれらの変化に対して限定的な反応しか示しません．さらに妊娠や脳卒中時，PTH治療時において血管内皮増殖因子（VEGFA）が増加し，骨髄内で血管の拡張と造血が促進されることも示されました．つまりVEGFA-VEGFR2シグナル経路が頭蓋骨骨髄の成長において重要な役割を果たしているようです．
頭蓋骨の骨髄ニッチについてまとめると，以下の特性を持っているようです．
１）老化耐性：加齢に伴う脂肪形成や炎症性サイトカインの増加，血管構造の劣化に対して耐性がある．
２）血管ネットワークとの連携：エンドムチン陽性洞様血管の拡張や血管密度の増加により造血細胞を支えている．これにより妊娠や脳卒中などに迅速に適応する．
３）分子特性：長骨と異なり，HSCの維持に寄与する特有の分子プロファイルを持っている．
頭蓋骨の骨髄ニッチが，脳の免疫を担う細胞を供給すること，脳と直接的なやりとりが可能な経路（頭蓋骨―髄膜結合）が存在することを考えると，頭蓋骨の骨髄が神経系の病態に対し防御的な役割を果たしている可能性は高く，将来，脳神経疾患の治療標的になる可能性を示すものと思われます．
Koh BI, et al. Adult skull bone marrow is an expanding and resilient haematopoietic reservoir. Nature. 2024 Nov 13.（doi.org/10.1038/s41586-024-08163-9）

（作成者）峯岸　瑛（ミネギシ　アキラ）