「健康長寿を目指すのであれば、歩数（＋中強度活動１５～２０分）の確保に加え、脳や免疫系の若さを保つこと！」
今月の関連学術ニュースは、歩数と健康リスク、臓器の老化と健康リスクについての最新の研究成果の紹介と岐阜大学医学部下畑先生からの最新医学情報です。
１．２０２５年８月の活動状況
・田村 芙美子さんの投稿
8/1 今日から8月「葉月」。「葉落月（はおちづき）」が転じて「葉月」といわれるそう。 今朝はまさに葉が散る秋のように涼しく(朝だけ)、ネッククーラーは不要かとoffにしたまま首にかけて出掛けました(事件はコメ欄)。渋谷教室では、夕べのzoomのポールを持った場合、持たない場合の歩幅をチェックしてみました。皆さんに前回練習したローリング歩行(！)で歩いて貰いました。ポール有の方が全員歩幅広くなりました。平均４cmも！膝が人工関節の方もポールがあると安心して踏み出せるとの感想でした。ヨシ！
・スマイルチームさんの投稿
スマイルチーム8月恒例 日本赤十字社 救急法短期講習 胸骨圧迫➕AEDセミナー 今年も多くの学びを得ることができました。 セミナーの目的 #人命を助ける #自分にできることは何か？を知ることができる #家族を守るためにできること #遭遇してしまった時にできるようにしておく 等々 訓練は本当に大事。 毎年受講してても毎年学びがある。 講師の先生ありがとうございました。 受講された皆さん *教科書を見直しておきましょう *AEDが家の近所のどこにあるか知っておきましょう *今いる場所を説明できる目印があることを常に気にしておきましょう（電信柱 目印になる建物等） *外出の際は身分がわかるものを必ず持ち歩きましょう お疲れ様でした。 また来年ね。 動画は改めて投稿します。 #スマイルチーム #健康普及活動 #日本赤十字社 #救急法短期講習 #胸骨圧迫 #AED #松田直樹を忘れない 松田直樹は2011サッカー練習中に倒れ8／4にその若い命は空へ。そこにはAEDがありませんでした。もしそこに AEDがあったなら、マツは今でもピッチの上を走り回っていたかもしれません。 #記録 #20250801
・中村 理さんの投稿
佐久ポールウォーキング協会より 8/3PW駒場例会〜 8/1長野県の男女健康寿命No,1の発表も有り、暑さに負けず集まったＰ-Walkerの皆さん❗️ 公園〜牧場といつもの木陰や並木道の闊歩集団でした。 隣は熱を逃れての水浴び集団〜ww
・田村 芙美子さんの投稿
8/6 朝8時15分 広島からの中継を観ました。小学生と県知事さんのお話は胸を打ちました。それにしても現地は暑かったでしょう。午前中の北鎌倉町内会公会堂はクラーで涼しく快適な運動空間でした。が、1歩外に出るとサウナ状態。異常なくらいの陽射しと気温にメンバー皆さんの往復道中が心配になりました。来週はお盆休み。
・田村 芙美子さんの投稿
8/8 立秋翌朝の秋の風に吹かれて湘南ライン(小金井行き)で渋谷まで。渋谷も思ったより爽やかな風で、スタジオの冷房は寒く感じるほどでした。 今日はフレイル予防の運動を中心にお盆休みにトレーニングして頂きたい2種のテーマを練習して解散。お昼から所用で三軒茶屋へ移動し夕方帰鎌しました。ネッククーラーのお陰かアマゾン熱を感じない1日でした。 数年手をつけなかったブロック塀をいよいよ解体の見積り2ヵ所依頼しました。塀は透け透けで中が見える方が安全？！地震等で倒壊すると通行人に危険ということで鎌倉市では以前から取り壊すようにとのお触れが出ています。
・スマイルチームさんの投稿
スマイルリズムエクササイズ上鶴間 20250808 この日の最高齢は88歳🤩
・校條 諭さんの投稿
真夏の気まポ（気ままにポール歩き） 午後6時に集合して、主に住宅地のコース（いつもより短い約4km）を2本のポールで歩きました。 集合時点の気温29度（たぶん）。もう少し風があってほしかったですが、快適に歩けました。 JR荻窪駅西口→すずらん通り→天祖神社・神明中学→杉並公会堂→衛生病院（東京衛生アドベンチスト病院）→教会通り→ダナン町 大半の人は後方押し出しスタイル（4点駆動）のノルディックウォーキング、足を痛めて“リハビリ”中の人は4点支持のポールウォーキング。 ベトナム中部料理の「ダナン町」でカンパイしました。
・台灣健走杖運動推廣協會さんの投稿
🎉 台灣健走杖運動推廣協會 🤝 志工服務隊 📅 2025年3月 正式成立！ 我們熱愛健走杖 👣 我們相信健康與公益可以一起走 💪 現在，誠摯邀請你加入我們的行列， 一起用行動支持協會活動、推廣健走杖運動， 服務社區、幫助更多需要的人！🌿 📌 歡迎大家 一起來！
・柳澤 光宏さんの投稿
昨日は佐久市の花火大会。雨降らずに良かった！この花火大会は真上に上がるので、河原に寝そべって見るぐらいです。間近に花火を体感できる田舎ならではの花火大会でお勧めです(^^) 今日は送り盆を済ませ会社で一仕事。なかなか進まない。言語化って難しい(TT) 長女も帰省してきて賑やかな夏休みでした。今年はゴルフに行かず、家族で一泊二日エクシブ蓼科へ！ホテルから誕生月とのことでサプライズ。お休みも終了ですね〜。
・中村 理さんの投稿
佐久ポールウォーキング協会より 「虚空蔵山PW散策」 お盆休みの最終日は道の駅「ヘルシーテラス佐久南」駐車場をお借りし、見晴らし展望台を目指しての里山巡り❗️ 50名越えの参加者(遠くは飯綱町より参加)で熊🐻注意⚠️⚠️⚠️の看板横目にの闊歩でした‼️
・佐藤珠美さんの投稿
8月19日一本柳ウォーキング倶楽部 今回から活動日が火曜日になりました。 佐久市の予想最高気温35℃🥵 そんな日は迷わず、県立武道館へ移動です🚗 会員さんと共に Japanese Walkingの言葉の意味を噛み締めました。
来月以降の開催
・長岡智津子さんの投稿
写真1件
・台灣健走杖運動推廣協會さんの投稿
日本健走杖健走教練培訓報名表
・台灣健走杖運動推廣協會さんの投稿
📣【2025健走杖 健康活力輕旅行】🌿 ✨第三屆・9月即將登場！✨ 準備好迎接一場結合 健走 × 旅行 × 健康活力 的精彩活動了嗎？🎒 Andy教練、媛玲教練、均萍教練、淑芬教練、淑鳳理事長 （依🎦影片出場順序）邀請大家👣 拿起你的健走杖，跟我們一起出發， 走進自然、呼吸新鮮空氣、動起來！ ✔️ 健走路線精心規劃 ✔️ 教練全程帶領陪走 ✔️ 適合各年齡層的輕旅行行程 ✔️ 不只有健走，還有美景、美食與好心情🎑🍱 📅 活動預定於 9月展開，名額有限， 👉 歡迎大家踴躍報名，一起走出健康好生活！
２．PW関連学術ニュース
２－１）健康リスクを抑えるためには一日何歩歩けば良いのか？歩数と健康リスクについての最新情報
＊＊以下は、大阪大学の宮坂昌之先生の２０２５年８月２日のFB投稿です＊＊
定期的な運動により全死亡率、がんによる死亡率などが低下することが分かっています。この点、ウオーキングがもっともやりやすい運動ですが、ではどのぐらい歩いたらいいのか、これまで諸説がありました。
この点に関して、オーストラリアの研究グループが過去10年間に発表された論文のメタ解析をして、最新号の専門誌Lancet Public Healthに論文を発表しています。
(https://www.thelancet.com/…/PIIS2468-2667(25…/fulltext)
それによると、全死亡率、心血管疾患発症率、認知症や転倒に関しては、1日あたり2,000歩を歩くと、リスクが低下し始め、約5,000～7,000歩あたりで変曲点を示す非線形の逆相関が認められるとのことです（言い換えると、1日2,000歩以上歩くのがよく、5,000～7,000歩以上歩けば、さらに上記リスクが下がる傾向がある、ということです）。
具体的なデータは次のようです。1日7,000歩では、1日2,000歩の場合と比較して、全死亡リスクは47%低下、心血管疾患発症リスクは25%低下、心血管疾患死亡リスクは47%低下、癌発症リスクは6%低下、癌死亡リスクは37%低下、2型糖尿病のリスクは14%低下、認知症のリスクは38%低下、うつ症状のリスクは22%低下、転倒リスクは28%低下していました。
つまり、高齢者は、まずは1日2,000歩を歩くこと、できれば1日7,000歩を目標にするとかなり良い結果が得られる可能性があるということです。1日2,000歩はそれほど難しくありませんよね。
論文
掲載誌；The Lancet Public Health、ArticlesVolume 10, Issue 8e668-e681August 2025
表題；Daily steps and health outcomes in adults: a systematic review and dose-response meta-analysis
著者；Prof Ding Ding, PhDa,b melody.ding@sydney.edu.au ∙ Binh Nguyen, PhDa,b ∙ Tracy Nau, BComLaw BNutScia,b ∙ Mengyun Luo, PhDa,b ∙ Borja del Pozo Cruz, PhDc ∙ Paddy C Dempsey, PhDd,e,f,g ∙ et al. Show more
📝 論文要約（Summary）の日本語訳（Copilotによる）
背景；この10年間で日常の歩数と健康との関連を示す証拠が急速に増加したが、既存のシステマティックレビューでは主に全死因死亡率のような限られたアウトカムに焦点が当てられている。本研究では、日々の歩数と、全死因死亡率、心血管疾患、がん、2型糖尿病、認知機能、メンタルヘルス、身体機能、転倒などの健康アウトカムとの前向きな用量反応関係を統合的に検討した。
方法；2014年1月1日から2025年2月14日までに発表された文献を対象に、PubMedとEBSCO CINAHLを用いて検索した。対象研究は、成人を対象にした、デバイスで測定された日々の歩数と健康アウトカムの関連を検討した前向き研究。二人一組で研究選定、データ抽出、バイアス評価を実施し、統計解析にはランダム効果モデルを使用した。エビデンスの確信度はGRADEシステムに基づいて評価された。
結果；35コホートから57件の研究がレビューに含まれ、うち31件がメタ解析に用いられた。全死因死亡率、心血管疾患の発症、認知症、転倒については、非線形の逆相関関係が見られ、5000〜7000歩/日付近に屈曲点があった。心血管疾患による死亡率、がんの罹患率・死亡率、2型糖尿病の発症、抑うつ症状については、線形の逆相関が見られた。例えば、7000歩/日は2000歩/日と比べて以下のようなリスク低下が見られた：
全死因死亡率：47%低下
心血管疾患の発症：25%低下
心血管疾患による死亡率：47%低下
がん死亡率：37%低下
認知症：38%低下
抑うつ症状：22%低下
転倒：28%低下 物理的機能に関する研究（メタ解析外）でも、同様の逆相関が見られた。
解釈；1日1万歩という目標も有効だが、7000歩/日は健康改善において臨床的に意味のある効果があり、より現実的かつ達成可能な目標かもしれない。ただし、研究数の少なさや年齢ごとの分析不足、個々の研究におけるバイアスなどの制限も踏まえて解釈すべきである。
関連情報；青柳先生の中之条研究との比較
＊＊以下、Copilotとの問答です＊＊
Q:この研究結果と青柳博士の中之条町の調査結果とを比較検討してください。
A:もちろんです、瑛さん。以下に、Lancet Public Health誌の国際メタ解析と、青栁幸利博士による中之条研究の主要な知見を比較検討した表をまとめました：
🔍 歩数と健康アウトカムに関する比較
（上段）Lancetメタ解析 （下段） 中之条研究
対象者；
世界各国の成人（35コホート）
群馬県中之条町の高齢者（約5,000人）
研究期間；
2014〜2025年の文献レビュー
2000年〜継続中（20年以上）
方法；
デバイス測定歩数＋健康アウトカムの前向き研究
活動量計＋詳細な生活習慣・疾患調査
推奨歩数；
約7,000歩/日で健康効果が顕著
8,000歩/日＋中強度歩行20分が最適
中強度歩行の扱い；
一部研究で考慮されるが明示的ではない
明確に「速歩き20分」が必要とされる
予防できる疾患；
全死因死亡率、心疾患、がん、認知症、うつ病、転倒など
認知症、糖尿病、うつ病、高血圧、骨粗鬆症、脳卒中、がんなど
歩数と疾患予防の関係；
非線形または線形の逆相関（例：7,000歩で死亡率47%低下）
明確なカットオフ値（例：8,000歩で糖尿病・高血圧予防）
年齢層の分析；
年齢別の詳細分析は限定的
高齢者中心に詳細な生活習慣分析あり
研究の強み；
多国籍・多疾患にわたる包括的メタ解析
長期・地域密着型で生活実態に即した知見
🧠 考察ポイント
• 共通点：どちらも「歩数の増加が健康に良い」という点で一致。ただし、量だけでなく質（速歩き）が重要という点では中之条研究がより具体的。
• 違い：Lancetの研究はグローバルな傾向を示す一方、中之条研究は日本の高齢者の生活実態に即した「実践的な指標」を提供。
• 実用性：中之条研究の「8,000歩＋速歩き20分」は、自治体や健康保険組合でも活用されており、政策的応用が進んでいる。
どちらの研究も補完的で、国際的なエビデンスと地域密着型の知見を組み合わせることで、より効果的な健康戦略が立てられると言えます。
もし、疾患別の予防効果や年齢層ごとの違いなど、さらに深掘りしたい項目があれば教えてください。データの裏側まで一緒に探ってみましょう。
（注）青柳先生の最近の論文です。
論文名；健康長寿を実現するための至適な身体活動： 中之条研究
著者；青栁 幸利
掲載誌；日本腎臓リハビリテーション学会誌2025 年 4 巻 1 号 p. 15-21
DOI； https://doi.org/10.60371/jjrr.4.1_15
抄録；現下の中之条研究データによると，高齢者の健康全般と寿命・死亡率は，日常身体活動の量（1 日の歩数の年平均）と質（1 日の中強度［一般的に安静時代謝量の3 倍以上6 倍未満］活動時間 の年平均）の両方と関係がある。男性では，健康の度合いには1 日の中強度活動時間のほうが1 日の歩数よりも密接に関連するが，対照的に女性では，歩数のほうが中強度活動時間よりも関係 は緊密である。腎臓病の原因となる糖尿病，高血圧症，脂質異常症などの生活習慣病がないこと など，より良好な健康状態に関連する身体活動閾値（歩数・中強度活動時間）は，男性では8,000 歩・20 分／日，女性では7,000 歩・15 分／日である。生活習慣病全般を予防し，ひいては健康長 寿を実現するためには，1 日の合計で少なくとも15～20 分の適度な（時速約5 km 相当での）活 動と，少なくとも45～60 分の軽度な活動が有効である。
２－２）臓器の老化と健康リスク；プロテオミクス（プロテオーム解析）による最新情報
１）脳や免疫系が（実年齢より）若い人は長寿である。
＊＊大阪大学の宮坂昌之先生の２０２５年７月１７日のFB投稿です＊＊
図 1: UKB における血漿タンパク質由来の臓器年齢の推定。
最近、プロテオミクスという方法で、血液中に出現するさまざまな臓器由来のタンパク質を網羅的に調べることにより、それぞれの臓器の年令を個別に知ることができようになってきました。一方で、果たしてそれが病気になりやすさや将来の死亡率にどのぐらい影響するのかについてはよくわかっていませんでした。
今回、アメリカの研究グループが、英国バイオバンクに寄託された44,498人の血液検体から得られた血漿プロテオミクスデータ（2,916種類のタンパク質について調査）を用いて、11の臓器の生物学的年齢を推定しています。Nature Medicineに掲載された論文です。
それぞれの臓器の推定年齢は、生活習慣因子や薬剤の影響を強く受けていて、心不全、慢性閉塞性肺疾患、2型糖尿病、アルツハイマー病など、様々な疾患の将来の発症（17年間の追跡期間内）と関連していました。
特に興味深いのは、まず、脳の年令が特に高い人では、アルツハイマー病の最も強い遺伝的危険因子であるAPOE4遺伝子の特定のアレル（対立遺伝子）を1つ持つ場合と同等の高いアルツハイマー病リスクがあった、ということです（ハザード比（HR）＝3.1；すなわち、APOE4の特定のアレルを持たない人に比べて3.1倍リスクが高い）。これに対して、脳の年令が特に若い人では、APOE遺伝子型に関わらず、APOE2のコピーを2つ持つ場合と同等の保護効果を示していました（HR＝0.26；リスクが0.26倍と低くなっていた）。また、これは予想どおりですが、老化した臓器の数が増えるほど、死亡リスクが高くなっていました（老化臓器2～4個の場合、HR＝2.3、老化臓器5～7個の場合、HR＝4.5、老化臓器が8個以上の場合、HR＝8.3）。
一方、若い脳と免疫系は明らかに長寿と関連していました（若い脳を持つ人の死亡リスク；HR＝0.60、若い免疫系を持つ人の死亡リスク；HR＝0.58、両方とも若い人の死亡リスク、HR＝0.44）。以上まとめると、脳と免疫系を早く老化させないことが大事であり、脳と免疫系を若く保つことが長寿につながる、ということになります。
さあ、ではどうやったら脳と免疫系を若く保つことができるのでしょうか？私がかねてから「信州上田みらい塾」で受講生の方々に言っているのは、食生活に気を付けて体重を一定範囲内に維持すること、高血糖、高血圧、高脂血症などがあったら早いうちに対処すること、もう一つは定期的にそしてこまめに運動をすることです。以上のことは発作的に試みても効果は少なく、毎日毎日の積み重ねが大事です。
＊＊大阪大学の宮坂昌之先生の２０２５年７月２８日のFB投稿です＊＊
約10日前のことですが、フェイスブックに「脳や免疫系が若い人は長寿である」という論文を紹介しました（https://www.facebook.com/masayuki.miyasaka.9/posts/pfbid035jighbNuWPKzKbq6zcG7D59SLqoyQBmRCK8bUEmZQCfFEFikKeRjhugPhA4k3BwKl）。
この論文に対して世界中から大きな反響があったためだと思いますが、この論文の著者たちが、改めてこの論文のまとめを同じNature Medicineに書いています。その骨子を説明しましょう。
彼らは、まず、イギリスのバイオバンクに寄託されている数万人の血液サンプルを調べました。特に、血液中の多数のタンパク質を調べる方法であるプロテオミクスを用いて、実際のからだの年令がわかっている人たちについて、各臓器由来のタンパク質（数千個）を詳細に調べ、それぞれの臓器の年令を割り出しました。そして、実際年齢よりも各臓器の年令が著しく高い人たち（＝老化が非常に進んでいる人たち）と各臓器年齢が著しく若い人たち（＝老化の程度がきわめて軽い人たち）に分けて、時間経過を追って彼らの死亡リスクを割り出しました（最大観察期間は17年）。
結果は、１枚目の図に示すように、
１． 脳の老化が進んだ人は将来の死亡リスクが高く、アルツハイマー病を発症するリスクも３倍ぐらい高いこと。
２． いくつもの臓器で老化が進んでいる人は将来の死亡リスクが高いこと。
３． 脳や免疫系が若い人は死亡リスクが低いこと（脳が若い人はアルツハイマー病になるリスクが約75%低い）こと。
４． いくつもの臓器が若い人は死亡リスクが低めにはなるが、若い臓器数が増えても死亡リスクは必ずしも低くならないこと（理由は不明だが、若さの過信はかえっていけないということか？）
さらに、２枚目の図では、将来の生存リスクが一番高いのは、脳あるいは免疫系が若い人、二番目が普通に老化している人、三番目以降は老化臓器の数が多い人、という順番となっています。
以上、前に紹介したように、脳と免疫系の若さを保つことが大事です。そのためには、飲み過ぎ、食べすぎを避け、よく運動し、生活リズムを大事にして、よく休み、そして、よく寝ることが肝要です。
関連情報
（１）原論文
Article、Open access、Published: 09 July 2025
Plasma proteomics links brain and immune system aging with healthspan and longevity
Hamilton Se-Hwee Oh, Yann Le Guen, Nimrod Rappoport, Deniz Yagmur Urey, Amelia Farinas, Jarod Rutledge, Divya Channappa, Anthony D. Wagner, Elizabeth Mormino, Anne Brunet, Michael D. Greicius & Tony Wyss-Coray
記事、オープンアクセス、公開日:2025年7月9日
血漿プロテオミクスは脳と免疫系の老化と健康寿命および長寿を関連付けている
ハミルトン・セフイ・オヤン・ル・グエンニムロッド・ラポポートデニス・ヤグムール・ユーリーアメリア・ファリナスジャロッド・ラトレッジディヴィヤ・チャンナッパアンソニー・D・ワグナーエリザベス・モルミノアンヌ・ブルネット、マイケル・D・グレイシアス＆トニー・ウィス・コレイ
（２）論文の要約
特定の臓器由来の血漿タンパク質は臓器年齢と死亡率を推定できるが、環境因子に対する感度や、臓器疾患および死亡率の発症予測における堅牢性については依然として不明である。このギャップを埋めるため、英国バイオバンクの44,498人から得られた血漿プロテオミクスデータ（2,916種類のタンパク質）を用いて、11の臓器の生物学的年齢を推定した。臓器年齢の推定値は、生活習慣因子や薬剤投与に敏感であり、心不全、慢性閉塞性肺疾患、2型糖尿病、アルツハイマー病など、様々な疾患の将来の発症（17年間の追跡期間内）と関連していた。注目すべきことに、特に老化した脳は、散発性アルツハイマー病の最も強い遺伝的危険因子であるAPOE4のコピーを 1 つ持つ場合と同等のアルツハイマー病のリスク (ハザード比 (HR) = 3.1) を及ぼしたのに対し、若い脳 (HR = 0.26) は、APOE遺伝子型とは無関係に、APOE2のコピーを 2 つ持つ場合と同等の保護を提供した。老化臓器の蓄積は次第に死亡リスクを増加させた (2～4 個の老化臓器、HR = 2.3、5～7 個の老化臓器、HR = 4.5、8 個以上の老化臓器、HR = 8.3)。一方、若い脳と免疫系は長寿と独自に関連していた (若い脳、死亡リスクの HR = 0.60、若い免疫系の HR = 0.58、両方が若い、HR = 0.44)。総合的に、これらの研究結果は、臓器の健康状態をモニタリングするために血漿タンパク質を使用することを支持するものであり、脳と免疫系が長寿介入の重要なターゲットであることを示しています。
（３）「血漿プロテオミクスデータ（2,916種類のタンパク質）を用いた、11の臓器の生物学的年齢の推定」について、Copilotに訊いてみた。
＊＊以下、その解答です＊＊
🧠 血漿タンパク質から臓器の生物学的年齢を推定する機械学習モデルの仕組み
この研究では、血漿中のタンパク質の発現パターンを使って、脳や免疫系など11の臓器の「生物学的年齢」を推定するために、機械学習モデルが用いられました。以下にその解析方法をわかりやすく説明します：
🧪 ステップ①：臓器特異的タンパク質の選定
• まず、Gene Tissue Expression Atlas（GTEx）などのデータベースを使って、各臓器に特異的に発現するタンパク質（organ-enriched proteins）を特定。
• 例えば、脳で特異的に発現するタンパク質は、他の臓器よりも4倍以上高い発現を示すものとして選定。
🤖 ステップ②：機械学習モデルの構築
• 各臓器ごとに、選定されたタンパク質を入力とし、年齢予測モデルを構築。
• 使用された手法は、10×10のネストされたクロスバリデーション（モデルの汎化性能を高めるための手法）。
• モデルには、性別などの共変量も含めて調整。
📊 ステップ③：生物学的年齢の推定
• モデルは、ある人の血漿タンパク質のプロファイルをもとに、各臓器の「予測年齢」を算出。
• その人の実年齢との差（Age Gap）を計算し、臓器が「若い」か「老化している」かを評価。
🧬 ステップ④：臨床的関連性の検証
• 推定された臓器年齢と、疾患リスク（心不全、糖尿病、アルツハイマー病など）や死亡率との関連を統計解析。
• 特に、脳と免疫系の若さが健康寿命や長寿と強く関連していることが判明。
💡 まとめ
この解析は、以下のような特徴を持ちます：
• 臓器ごとの老化速度を個別に評価できる。
• 非侵襲的（血液のみ）で、広範な健康状態をモニタリング可能。
• 予防医療や個別化医療への応用が期待される。
さらに詳しい技術的な図やモデル構造が見たい場合は、Nature Medicineの論文本文をご覧いただくと、図1や補足資料に詳細が記載されています。
２）50歳前後で老化の変曲点が見られ、血管は早期に老化が起こる。
＊＊大阪大学の宮坂昌之先生の２０２５年７月２８日のFB投稿です＊＊
先に血液中に出現するさまざまな組織由来の蛋白質のプロテオーム解析によって、それぞれの臓器の年齢が推定できるということを2回にわたって紹介しましたが、中国の研究グループはさまざまな年齢（14-68歳）の人から種々の臓器サンプルを得て、プロテオーム解析を行い、ひとによってそれぞれの臓器の老化のスピードが実際に違うことを示しています。最近の専門誌Cellに出た論文です。
それによると、ひとでは一般に50歳前後で老化の変曲点が見られ、特に血管の老化が年齢とともに早く進行し、血管が老化の影響をもっとも受けやすい組織であることが分かりました。また、老化に伴って血液中に新たに出現する蛋白質を網羅的に調べたところ、血管や全身の老化を促進するいくつかの候補蛋白質が見つかってきました。
そうなると、このような「老化促進蛋白質」というものがどのようにして出来てくるのか、そしてどのようにして老化を促進するのか、さらには、これらの蛋白質の機能を人為的に制御できないだろうか、など、知りたいことが次々と出てきます。そのようなことを順番に明らかにしていくことによって、老化の人工的制御に必要なことが次第に分かってくる可能性があります。
最近はいわゆるアンチエイジング研究が大はやりですが、実際に論文を読んでみると、怪しげなものが多いのが実情です。一方で、老化に関する基礎的な研究は非常に大事であり、そのような研究がやがては老化のメカニズムの解明や老化の人工的制御につながる大事な情報を提供していくのかもしれません。期待しましょう。
関連情報
（１）論文
ArticleOnline nowJuly 25, 2025
Comprehensive human proteome profiles across a 50-year lifespan reveal aging trajectories and signatures
Yingjie Ding1,6,15 ∙ Yuesheng Zuo1,6,15 ∙ Bin Zhang2,6,15 ∙ … ∙ Jing Qu2,3,6,9,13,14 qujing@ioz.ac.cn ∙ Weiqi Zhang1,3,6,13,14 zhangwq@big.ac.cn ∙ Guang-Hui Liu2,3,6,10,13,14,17 ghliu@ioz.ac.cn … Show more
記事は2025年7月25日にオンライン公開されました
50年間の人生にわたる包括的なヒトプロテオームプロファイルは老化の軌跡と特徴を明らかにする
丁英傑1、 6、 15∙岳生 左1、 6、 15∙張斌 2、 6、 15∙ … ∙景 区2、 3、 6、 9、 13、 14 qujing@ioz.ac.cn∙張偉奇 1 , 3 , 6 , 13 , 14 zhangwq@big.ac.cn∙劉光輝 2 , 3 , 6 , 10 , 13 , 14 , 17 ghliu@ioz.ac.cn…もっと見る
（２）論文要旨
タンパク質は生命の礎です。しかし、ヒト組織全体における老化のプロテオーム的青写真は未解明のままです。本稿では、50年にわたる13のヒト組織から516のサンプルを解析した包括的なプロテオーム解析および組織学的解析を紹介します。この動的なアトラスは、アミロイド蓄積を特徴とする、広範なトランスクリプトーム-プロテオーム分離とタンパク質恒常性の低下を明らかにしています。老化に伴うタンパク質の変化に基づき、組織特異的なプロテオーム年齢時計を開発し、臓器レベルの老化の軌跡を特徴づけました。経時的な解析により、50歳前後で老化の変曲点が見られ、血管は早期に老化が起こり、老化の影響を著しく受けやすい組織であることが明らかになりました。さらに、組織の起源に一致する血漿プロテオームにおける老化のシグネチャーを定義し、血管および全身の老化を促進する候補となるGAS6などの老化タンパク質を同定しました。これらの知見を合わせると、タンパク質というレンズを通してヒトの老化をシステムレベルで理解するための基礎が築かれます。
（３）血管の老化予防対策については、２０２５年８月２日の日本経済新聞に「血管の若さ保つには 酸化・糖化を食い止めて」が掲載されています（オンライン記事は８月１日）。
２－３）岐阜大学医学部下畑先生からの最新医学情報（２０２５年８月）
・「非定型パーキンソニズム」という用語は使われなくなる！？
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２５年８月２日のFB投稿です＊＊
「非定型パーキンソニズム（atypical Parkinsonism）」という用語は，私たち脳神経内科医にとってお馴染みのもので，私も2019年に「非定型パーキンソニズム―基礎と臨床―（https://amzn.to/4lsqkjf）」という専門書を編集したことがあります．Parkinsonism Relat Disord誌に，この用語の見直しを強く提案する小論文が掲載されています．
著者らはまず，「パーキンソニズム」という言葉そのものが疾患名ではなく，動作緩慢や筋強剛，振戦といった臨床的な症候群を指す用語であることを強調しています．つまり，これは表現型（phenotype）であって病名（disease entity）ではないということです．にもかかわらず，私たちはこの用語を病名のように使っていることを問題視しています．さらに英語のatypical（非定型）という言葉には，「変わっている」「厄介だ」「治療が難しい」といったニュアンスが含まれているそうで，患者さんや家族に不安や絶望を与えかねないということもあるようです．日本語の「非定型」も若干，その傾向があるかもしれません．
このような背景を踏まえて，著者らは図のような新しい分類を提案しています．まずParkinsonismという用語は，あくまで症候群として使用し，複数形の“Parkinsonisms”や病名的な使い方は避けるべきだとしています．その代わりParkinsonian disordersという病名を使います．その上で，疾患分類としては以下の3群に整理しています．
①Primary Parkinsonian disorders：神経変性疾患で，パーキンソニズムを主要症候とする疾患（例：PD，MSA，PSPなど）．
②Secondary Parkinsonian disorders：原因が明確な非神経変性疾患で，パーキンソニズムを呈するもの（例：脳血管性・薬剤性パーキンソニズム，iNPHなど）．
さらに①はParkinson’s diseaseとそれ以外のParkinson-like disordersに分けられます．
つまり最も重要な提案が，atypical Parkinsonismという用語をParkinson-like disordersに置き換えることになります．「-like」という表現は，「ハンチントン病様（Huntington-like）」「ポリオ様（polio-like）」など神経学で使われてきた前例があります．またatypicalよりも中立的で，予後や治療可能性に関する先入観を与えない点が大きな利点とされています．
この提案の目的は患者さんとのコミュニケーションを改善し，診療や研究の効率を高めることだと思います．たしかにそういう視点は大切だと思いました．若干の問題は，Parkinson-like disordersをどう日本語訳するかです．直訳すると，「パーキンソン病様疾患（障害）」でしょうか．もしくは従来本邦で使われてきた「パーキンソン病類縁疾患」でも良いかもしれません．日本でも病名をこれに倣うかは分かりませんが，Golbe先生のような影響力の大きな先生の提案なので，少なくとも海外の論文ではParkinsonian disordersとかParkinson-like disordersが今後頻出することを知っておく必要があると思います．
Siddiqui JH, Golbe LI. Time to retire the term “atypical Parkinsonism”. Parkinsonism Relat Disord. 2025;137:107927.（doi.org/10.1016/j.parkreldis.2025.107927）
・APOE ε4はアルツハイマー病だけでなく多くの神経変性疾患と関連する
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２５年８月４日のFB投稿です＊＊
APOE ε4は，アルツハイマー病の最大の遺伝的リスク因子として知られています．しかしNature Medicine誌に掲載された米国・カナダからの研究は，この遺伝子がアルツハイマー病にとどまらず，前頭側頭型認知症，パーキンソン病，パーキンソン病認知症，筋萎縮性側索硬化症といった他の神経変性疾患にも共通する「炎症的な体内環境」をもたらすことを明らかにしました．
研究では1万件以上の血漿および脳脊髄液サンプルのプロテオーム解析を実施し，SomaScanという高精度なタンパク質測定法と機械学習を用いて，APOE ε4キャリアに共通する分子署名（共通のタンパク質の増減パターン）を同定しました．図1では，APOE ε4の有無によって脳脊髄液中の229種類のタンパク質の発現パターンが明確に異なることが示されています．赤は発現上昇，青は低下を示しており，疾患の種類にかかわらず，ε4キャリアというだけでこのようなタンパク発現の偏りが起こることが分かります．この分子署名は血液でも再現されており，図2の血漿中でも同様に58種類のタンパク質がAPOE ε4の有無によって有意に変動していました．つまりAPOE ε4は，脳内だけでなく「全身にわたって慢性的な炎症状態を生み出している」可能性があります．
さらに死後脳サンプルを用いた質量分析でも同様の結果が得られました．図3では，ウイルス応答，アポトーシスの抑制，タンパク質フォールディングといった生物学的プロセスが，脳脊髄液・血漿・脳のすべてで共通して活性化していることを示しています．加えて EBウイルス感染，B型肝炎，病原性大腸菌感染，そしてNF-κBやIL-17，TNFといった炎症性経路が，すべての検体においてAPOE ε4キャリアで活性化していることが明らかにされています．つまり APOE ε4による炎症性分子署名は，神経変性疾患の発症前から存在し，疾患の種類を問わず共通して観察されることが分かります．そしてこの慢性的な炎症環境は，免疫細胞の動員とも関係していると考えられます．重要なのは，こうした変化が認知症やパーキンソン病を発症していない健常なAPOE ε4キャリアにもすでに存在している点であり，これはAPOE ε4が単なる疾患リスク遺伝子ではなく，神経変性疾患が成立しやすい「炎症的脆弱性」をもたらす免疫調節因子であることを示しています．
結論として，APOE ε4はアルツハイマー病だけに特異的な遺伝子ではなく，全身性かつ疾患非依存的な炎症状態をもたらす「免疫的背景因子」であると捉える必要があるようです．
Shvetcov A, et al. APOE ε4 carriers share immune-related proteomic changes across neurodegenerative diseases. Nature Medicine, 2025. https://doi.org/10.1038/s41591-025-03835-z
・髄膜は単なる保護膜ではなく，脳梗塞後の神経炎症の司令塔として機能する！
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２５年８月５日のFB投稿です＊＊
私は留学中より脳梗塞の基礎研究を行っていましたが，この領域からCell誌に論文が掲載されることはなかなかありませんでした．今回，米国ジョンズ・ホプキンス大学からそのCell誌に論文が掲載されましたが，たしかに従来全く考えもしなかった驚きの内容でした．まず著者らは脳卒中後に生じる過剰な免疫反応において，硬膜に存在する肥満細胞が重要な役割を果たしているという仮説を立てました．特に，この肥満細胞の活性化を誘導する受容体Mrgprb2（ヒトではMRGPRX2）が，免疫細胞の脳内への移行を制御する「ゲートキーパー」として機能している可能性に着目しました．この仮説は，髄膜が中枢神経系の免疫監視の最前線に位置し，そこに存在する肥満細胞が，神経由来のストレス信号（たとえば神経ペプチドsubstance P）をMrgprb2で感知して脱顆粒し，免疫応答（神経炎症）を開始するというアイデアに基づいています．
実験では，マウスの一過性中大脳動脈閉塞モデル（tMCAO）を用いて，Mrgprb2を欠損したマウス（Mrgprb2−/−）を評価しました．その結果，Mrgprb2欠損マウスでは，脳梗塞体積が顕著に減少し，神経学的スコアや運動機能も改善していました．また30日後の生存率も向上していました．つまり，この保護効果がMrgprb2の発現の有無に依存していることが示されました（図1）．
つぎにそのメカニズムを検討しました．Mrgprb2を欠損したマウスでは，野生型（WT）マウスと比べて，梗塞側硬膜における肥満細胞の脱顆粒が顕著に抑制されており，その結果，炎症性サイトカイン（CCL2，CXCL2，TNF-α，IL-1βなど）の発現も減少し，好中球や単球の脳内浸潤も抑えられていました．特に注目されるのは，頭蓋骨骨髄からの好中球が，硬膜を経由して脳実質に移動する新たな経路が存在することを明らかにした点です．この経路では，化学反発因子セマフォリン3a（Sema3a）が通常，免疫細胞の脳内移動を阻止するバリアとして働いていますが，Mrgprb2を介した肥満細胞プロテアーゼの作用によってSema3aが分解され，バリア機能が解除されることで，好中球の脳内移動が促進されていました．この経路は，Sema3a阻害薬（Sema3a-I）を用いることで再現され，Mrgprb2欠損マウスでも脳炎症が誘導されることが確認されました
さらに，ヒトでも同様のメカニズムが存在することが分かりました．ヒトの硬膜にもMRGPRX2陽性の肥満細胞が存在し，脳卒中患者の硬膜では，健常者と比較して肥満細胞の脱顆粒が有意に亢進していました．この活性化にはsubstance Pが関与しており，これがMrgprb2/MRGPRX2のリガンドとして機能し，肥満細胞の活性化を誘導することが明らかとなりました．
こうしたメカニズムが治療標的になりうるかを検討するため，研究チームはMrgprb2を阻害する天然化合物Ostholeを用いた治療実験も行いました．Ostholeを投与したマウスでは，神経炎症が抑制され，梗塞体積の縮小と神経機能と生存率の改善が認められました（図2）．この効果はMrgprb2を有するマウスに限られ，Mrgprb2欠損マウスには無効だったことから，Ostholeの作用はMrgprb2依存的であることが示されました．
この研究は，脳卒中後の神経炎症が「神経→硬膜肥満細胞→骨髄免疫細胞→脳実質」という新たな経路によって生じてるという，全く新しい視点を提示しました．そしてこの経路の起点にあるMrgprb2/MRGPRX2を標的とすることで，脳卒中後の神経炎症による障害を抑制する新たな治療戦略が開かれる可能性があります．血液脳関門の外に存在する硬膜肥満細胞を標的とすることで，薬物送達のハードルも低く，今後の臨床応用が期待されます．
なお図3は，この研究のサマリーですが，脳卒中により活性化された神経細胞からsubstance Pが放出され，それを感知した硬膜肥満細胞がMrgprb2を介して脱顆粒し，炎症性メディエーターを放出する様子が描かれています．その結果，好中球が頭蓋骨骨髄から硬膜へ移動し，さらにSema3aの阻害によって脳実質内へと侵入するという一連の流れが示されています．髄膜が単なる保護膜ではなく，神経炎症の司令塔として機能していることを象徴的に表現しています．
Kothari R, et al. A mast cell receptor mediates post-stroke brain inflammation via a dural-brain axis. Cell. 2025;188(17):1–17. https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.045
・自己免疫性タウオパチーとしてのIgLON5抗体関連疾患：脳幹優位の萎縮パターンとその意義
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２５年８月７日のFB投稿です＊＊
希少疾患であるため12か国が結集して取り組んだ国際共同研究で，日本からは私ども岐阜大学が参加し，Brain誌に掲載された論文です．IgLON5抗体関連疾患は，自己免疫性脳炎の一種であり，睡眠障害，運動異常症，球麻痺，認知機能障害などを呈する多彩な臨床像を特徴としています．免疫療法がある程度有効で，進行性核上性麻痺（PSP）や多系統萎縮症（MSA）などと類似する表現型をとることがあるため，神経内科専門医が知っておくべき重要な疾患です．また，病理学的には脳幹優位のタウ蓄積を伴う点で，自己免疫と神経変性の両側面を併せ持つユニークな疾患であり，自己免疫性タウオパチーと呼ばれることもあります．
本論文では127名の患者を対象に，頭部MRIと臨床情報を組み合わせて解析が行われました．その結果，本疾患では視床下部，脳幹，側坐核，基底核（被殻・尾状核・淡蒼球），海馬，視床といった特定の部位に限局した脳萎縮が認められました．なかでも脳幹は萎縮の中心であり，疾患の進行とともに「延髄→橋→中脳」の順で萎縮が進行する，すなわち尾側から頭側への萎縮勾配が確認されました．これは剖検例におけるタウ蓄積の分布と一致しており，MRI画像上でも病態の空間的進行が可視化された点が注目されます．
また，運動障害を呈する患者では基底核の萎縮が顕著であり，認知機能障害を呈する患者では視床や海馬の萎縮が強いという，臨床症状と脳萎縮パターンの一致も確認されました．このことは，将来的に頭部MRIによる局所萎縮の評価が，症状の予測や治療反応性の指標となる可能性を示唆しています．
患者群と対照群の脳体積を比較した解析では，視床下部で平均26.8％，側坐核で13.4％，脳幹全体で12.1％の体積減少が認められました．さらに延髄単独では20.9％という著明な萎縮が確認されており，この部位が最も病理学的に侵されやすいことが明らかとなりました．一方，全脳体積には有意な減少は見られず，あくまで局所的な萎縮である点が本疾患の特徴です．また，免疫療法が脳萎縮に与える影響についても検討されましたが，症例数の制限などから明確な結論には至りませんでした．
まとめの図が示しているように，IgLON5タンパクの発現部位，自己抗体の沈着部位，そしてタウ病理の分布が，驚くほど高い一致性をもって重なっている点が印象的です．IgLON5は延髄，橋，中脳などの脳幹部をはじめ，視床下部，視床，側坐核や基底核に豊富に発現しており，それと同じ部位に自己抗体の沈着が集中していることが剖検研究で示されています．さらに，タウの沈着もこれらの部位に重なっており，抗体の標的，神経変性の進行，タウの蓄積という3つの層が，空間的に一致していることが確認されました．
以上から，本疾患は「抗体出現 → IgLON5機能障害 → 神経機能障害・変性 → タウのリン酸化と蓄積 → タウによる二次的神経変性の進行」という一連の病態プロセスを来す疾患であることが裏づけられました．これは他の自己免疫性脳炎とは一線を画する特徴であり，免疫学的プロセスがタウのリン酸化という神経変性の引き金となりうることを示す，きわめて興味深い知見だと思います．
Yogeshwar SM, et al. Brain atrophy patterns in anti-IgLON5 disease. Brain. 2025. https://doi.org/10.1093/brain/awaf256
・CAR T細胞療法の神経毒性：病型と遅発性パーキンソニズムの機序を理解する必要がある
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２５年８月９日のFB投稿です＊＊
日本神経免疫学会学術集会（村井弘之会長＠千葉）に参加し，キメラ抗原受容体T細胞療法（Chimeric Antigen Receptor T cell therapy：CAR T細胞療法）の教育セミナーを拝聴しました．とくに大学病院では今後，その有害事象を診療する機会が増えるだろうと思います．CAR T細胞療法は，B細胞悪性腫瘍を中心に画期的な治療効果を示し，中枢神経腫瘍（膠芽腫など）や自己免疫疾患（SLE，強皮症，筋炎，血管炎，MG，NMOSD，MSなど）にも応用が拡大しています．しかし，この強力な免疫反応はしばしば全身性および神経系の有害事象を引き起こします．講演に刺激を受けたので，Nature Reviews Neurology誌８月号の総説を読んでみました．
【有害事象の時間経過】
以下に述べるCRS → TIAN → ICANS → MNTsという時間経過で出現することが多く，その発症タイミングと病態を把握することは早期発見・迅速対応に不可欠です．
①サイトカイン放出症候群（Cytokine Release Syndrome：CRS）
CAR T細胞投与後，最も早期に出現する．CRSは通常，投与後数日以内に発熱，低血圧，頻脈，呼吸不全，臓器障害などの全身性炎症症状として発症する．重症例では集中管理が必要となり，多くの場合その後に神経毒性が続発する．これは主にIL6により生じる．
②腫瘍炎症関連神経毒性（Tumor Inflammation-Associated Neurotoxicity：TIAN）
CRSとほぼ同時期か，やや後に出現する．これは中枢神経腫瘍に対するCAR T治療に特有で，腫瘍局所の炎症性浮腫によるmass effect（脳ヘルニア，水頭症）や局所神経機能障害がみられる．
③免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome：ICANS）
投与後おおむね10日以内に発症する．ICANSでは注意力低下，見当識障害，行動変化，発語障害から，重症例では意識障害や脳浮腫まで幅広い症状が出現する．血液脳関門の障害と全身性サイトカイン反応（IL1，GM-CSF）が主な病態と考えられている．治療はデキサメサゾンなどステロイドになる．
④運動・認知機能の治療関連有害事象（Movement and Neurocognitive Treatment-Emergent Adverse Events：MNTs）
最も遅れて投与後1〜2か月の時期に出現する．特にB細胞成熟抗原（B Cell Maturation Antigen：BCMA）標的CAR T細胞療法後にみられる遅発性パーキンソニズムが代表的であり，この時期の副作用は不可逆的となる可能性が高い．
【遅発性パーキンソニズムの特徴】
遅発性パーキンソニズムは，多発性骨髄腫に対するBCMA標的CAR T細胞療法の後に報告例が増加しています．発症は典型的にCAR T細胞投与後1〜2か月で，急性期のICANSが落ち着いた後に新たに出現するため，診療現場では見落とされやすい点が注意を要するそうです．症状は，動作緩慢，四肢の筋固縮，姿勢保持障害による転倒，静止時振戦といった典型的パーキンソニズムが主体であり，さらに注意力低下，思考の遅延といった認知機能低下を伴うことも少なくありません．
画像所見としては，頭部MRIで尾状核，被殻，淡蒼球といった線条体領域にT2-FLAIR高信号が認められます．さらにFDG-PETでは，これら基底核領域の低代謝を認めます．これらの所見は，BCMAが成人脳の線条体で発現しており，腫瘍細胞のみならず正常ニューロンやグリア細胞もCAR T細胞の標的となってしまう，いわゆる「on-target, off-tumor effect」によって障害される可能性を示唆します．症状が数週間から数か月の潜伏期間を経て出現する理由としては，免疫反応による初期の軽度障害が徐々に蓄積し，神経ネットワークの代償機構が限界を迎えた時点で臨床症状が顕在化する，あるいは持続的な免疫活性や慢性炎症によって遅発性の神経変性が進行する可能性が考えられます．
治療としては，ドパミン補充療法がまず行われますが，既報では明確な有効性は限定的です．免疫療法として，高用量ステロイド，IL-1受容体拮抗薬（アナキンラ），髄腔内メトトレキサート，シクロフォスファミドなどが報告されており，高用量シクロフォスファミドで循環CAR T細胞を減少させ，症状が可逆性に改善した症例も存在します．しかし，多くの患者では症状が持続・進行し，改善例はごく一部にとどまります．遅発性パーキンソニズムは急性期毒性とは異なり不可逆的である可能性が高く，早期の診断と介入が極めて重要です．今後はリスク予測モデルの確立が，予防と治療の鍵になると考えられます．
Karschnia P, Dietrich J. Neurological complications of CAR T cell therapy for cancers. Nat Rev Neurol. 2025;21:422-431. doi.org/10.1038/s41582-025-01112-8
関連情報
CAR T細胞療法に係る最新情報は、前号ニュース（２０２５年７月のニュース）に掲載しています。
・コンタクト・スポーツによる反復的な頭部衝撃はアストロサイトのタウ沈着をもたらす ―棘状アストロサイトという新しいキーワード―
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２５年８月１１日のFB投稿です＊＊
「頭部外傷」の予防は，認知症の14の予防因子の一つです．外傷性脳損傷や，ラグビーやサッカーなどのコンタクト・スポーツによる反復的な頭部衝撃が，慢性外傷性脳症（CTE）やアルツハイマー病のリスクを高めるという数多くの報告があります．今回，Brain誌にこの原因として「アストロサイトにおけるタウ病理」，具体的には棘状アストロサイト（thorn-shaped astrocytes；TSA）に焦点を当てた大規模病理研究が報告されました．聞き慣れない用語ですが，これは高齢者の脳にも見られる加齢関連タウアストログリオパチー（aging-related tau astrogliopathy；ARTAG）で認める構造物です．アストロサイトにリン酸化タウが沈着し，細胞突起が棘（とげ）のように見える特徴的な形態をとります．もともと加齢に伴って出現することが知られていましたが，CTEの病変部や外傷後脳にも認められることが知られていました．著者らはTSAを詳細に評価することで，「加齢や他の神経変性疾患に伴うTSA」と「外傷やスポーツ歴に関連するTSA」を区別できるか，またその分布や特徴が異なるかを明らかにしようとしました．
対象はなんと556人の剖検脳で，外傷性脳損傷歴あり群（中等度～重度；TBI），コンタクト・スポーツ歴あり群（Sports），神経変性疾患対照群（NDD），および非神経変性対照群（Control）の4群を比較しました．リン酸化タウを検出するPHF-1抗体を用いて，脳内複数部位におけるTSAの出現頻度を評価しました．
さて結果ですが，TSAはコンタクト・スポーツ歴群で75.6％，外傷性脳損傷群で32.5％に認められ，これは神経変性疾患対照群（32.5％）や非神経変性群（8.1％）と比較して有意に高い頻度でした．とくにコンタクト・スポーツ群では，皮質溝の深部（sulcal depths）にあるsubpial TSAの出現率が42.2％と極めて高く，他群ではきわめて稀でした．図Aでは，このsubpial TSAの頻度がコンタクト・スポーツ群で有意に高いことが示されています．また図BとCは，前頭葉皮質溝の底部において，CTEの神経病理学的所見がなくても，subpial TSAが単独で存在している様子を示しており，TSAがCTEとは独立に生じる可能性を示唆しています．
本研究の意義は，TSAという病理学的所見が，加齢に伴う変化とされてきた従来の理解を超えて，外傷性脳損傷や反復的な頭部衝撃によって誘導される可能性を明確に示した点にあります．これは，グリア細胞のタウ病理が，単なる老化の産物ではなく，外傷性イベントの病的なマーカーとなることを意味します．また，従来のCTE診断基準には含まれないTSAの広範な分布や局在パターンが，独自の外傷関連病態を構成している可能性も示されています．ちなみに本研究ではアミロイドβ（Aβ）についての評価は行われておらず，TSAとの関係や，Aβ沈着との連関については今後の課題とされています．
まとめると，この研究は外傷が神経細胞ではなくアストロサイトにおけるタウ病理を誘導するという新たな知見を提示し，タウ病理の原因に外傷が加えられたということになります．今後，TSAの臨床的意義がさらに議論され，外傷に伴う認知機能障害に，タウがバイオマーカーとして応用されるものと思われます．
Arena JD, et al. Traumatic brain injury or head impacts from contact sports are associated with tau astrogliopathy. Brain. 2025;148(8):2671–2683. https://doi.org/10.1093/brain/awaf073
・医療AIで医師に「デスキリング（deskilling）」が起きる！：AIツール導入後わずか数か月で熟練内視鏡医の技能が低下する
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２５年８月１６日のFB投稿です＊＊
近年，AIを用いた医療用ツールはさまざまな分野に導入されています．先駆的な例として大腸内視鏡検査があり，AI支援によって腺腫検出率（adenoma detection rate：ADR）が向上することが多くのランダム化比較試験で示されています．一方，AIの使用が医師自身の技能にどのような影響を及ぼすのかは不明でした．消化器領域の報告ですが，今後，他の領域にも同様のことが生じる可能性があるためご紹介したいと思います．
ポーランドの4つの大腸内視鏡センターで行われた観察研究です．調査期間は2021年9月から2022年3月までで，2021年末にAI支援システムが導入されました．AI導入後は，大腸内視鏡検査をAI支援ありとAI支援なしのいずれかでランダムに実施しました．対象は熟練内視鏡医19名が行った検査です．AI支援なしで行われた検査は1443件であり，うちAI導入前が795件，AI導入後が648件でした．またAI支援ありで行われた検査は734件でした．主要評価項目は腺腫検出率（adenoma detection rate, ADR）で，AI導入前後におけるAI支援なしのADRを比較しました．
さて結果ですが，なんとADR は「AI導入前の28.4％から導入後は22.4％へ」と有意に低下しました（絶対差–6.0％，p=0.0089）（図１）．相対的に約20％も低下してしまいました．図2は，各内視鏡医ごとのADRの変化量を示していますが，わずかに改善した医師もいますが，大多数で低下が見られ，なかには20〜30％以上の大幅な減少例も存在します（図２）．一方，AI支援下で実施された734件の腺腫検出率は25.3％でした．
本研究は，AI支援の常用化が，熟練内視鏡医のAI非支援下での腺腫検出能力を低下させる可能性を初めて示したものです．著者らはこの現象を「デスキリング（deskilling）」と呼んでいます．この用語は，もともとは技術革新や業務の自動化により，労働者が持っていた熟練技能（スキル）が失われる現象を指します．医療では，AIの導入により，医療者が従来自ら行っていた判断や操作を機械に依存することで，「技能」が衰えることを意味します．ナビに頼りすぎて地図が読めなくなる「Googleマップ効果」に似ています．
脳神経内科領域では，今後，MRI読影，脳波解析，神経診察動画解析などにAI導入が進むと予想されます．検査だけでなく，脳神経内科特有の問診・診察から病変部位を考え，文献を確認しながら鑑別診断から診断にたどり着き，最適な治療を選択するというプロセスの一部もAIが肩代わりする可能性があります．それに慣れてしまうと異常所見を自ら見抜く力や，個々の所見を総合して診断を組み立てる能力が弱まるリスクがあります．恐ろしいのは，文献を批判的に読めなくなり，AIの出した答えが正しいのか誤っているのかも判断がつかないということが起きるように思います．とくに基本的な能力がまだ身についていない若い先生がたへの影響が懸念されます．意識してAIを使用せずに症例を評価するトレーニングや，技能維持を目的とした教育プログラムの整備が必要になるのかもしれません．いずれにせよ，AIが一部の医療技術を向上させる一方で，「デスキリング」によって基本的技能が静かに侵食される危険性を認識する必要があると思いました．
Budzyn K, et al. Continuous exposure to artificial intelligence in colonoscopy and its impact on non-AI-assisted adenoma detection rate: a multicentre observational study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 Aug 12. https://www.thelancet.com/…/PIIS2468-1253(25…/abstract
・脳内のリチウム欠乏がアルツハイマー病を引き起こす！？
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２５年８月１８日のFB投稿です＊＊
アルツハイマー病（AD）の病態において，リチウム（Li）が重要な役割を果たしている可能性が報告され話題になっています．これまでLiは気分安定薬として双極性障害の治療に用いられてきましたが，今回紹介するハーバード大学からの研究では，AD脳におけるLiの局在と濃度が詳細に解析されました．
まず軽度認知障害（MCI）およびAD患者の前頭前皮質において27種類の金属を解析した結果，MCIおよびADで有意に低下していたのはLiのみでした（図1左）．驚いたことに，アミロイドβ（Aβ）斑にLiが濃縮して存在することが明らかになりました．図1右では，白い円が老人斑（Aβ斑），黄色の円が非Aβ斑領域を示しています．Li（赤）は老人斑に捕捉（sequestration）され，非Aβ斑領域では低下して利用困難な状態になっていることが示されています．
つぎにマウスモデルの検討で，食餌からLiを除去すると，脳内Liが約50％低下しました．その結果，Aβ沈着とタウリン酸化の増加，ミクログリアの炎症性活性化，シナプス・軸索・髄鞘の喪失，そして記憶障害が進行しました．シングルセルRNA解析では，Li欠乏によるトランスクリプトーム変化がADの患者脳と重なることが示されました
さらに注目すべきは，Liの欠乏がGSK3β（glycogen synthase kinase 3β）の活性化を引き起こし，その結果としてタウリン酸化を促進する可能性が示唆された点です．GSK3βは神経変性疾患の治療標的として以前から有名で，タウの異常リン酸化に直接関与することが知られています．つまり「Li欠乏 → GSK3β活性化 → タウリン酸化」という一連の流れがADで生じている可能性が浮上したということです．
となると補充療法ができる可能性がありますが，従来の炭酸Li（LiC）ではなく，アミロイドに捕捉されにくいLiオロチン酸（LiO）が有効であることが示されました．LiOを投与したADモデルマウスでは，アミロイド沈着やリン酸化タウの形成がほぼ完全に抑制され，既存の病理も改善されました．さらに，ミクログリアの炎症反応が抑制され，アミロイドのクリアランス能が改善し，シナプスと髄鞘の保持も確認されました．特筆すべきは，老化マウスにおいてLiOが記憶機能を若齢マウス並みに回復させた点であり，Liが加齢性認知機能低下に対しても保護的に作用することが示されたことです．
図2はLiがアミロイド斑にどのように関与しているかを示しています．図2aでは，脳内のAβ斑（青色の塊）が負に帯電し，周囲に存在する正に帯電したLiイオン（黄色）が引き寄せられて斑の中に捕捉されてしまう様子が描かれています．その結果，本来はニューロン，アストロサイト，ミクログリアなどの細胞に広く分布して機能しているはずのLiが奪われ，非Aβ斑領域での機能が低下し，神経変性につながります．
一方，図2bはLiO（赤）を投与した場合を示しています．これはAβ斑に捕捉されにくく，神経細胞に効果的に取り込まれます．GSK3β活性化はミクログリアの異常炎症応答による神経炎症を起こしますが，LiOにより機能回復したミクログリアはAβを効率的に除去できるようになり，シナプスや軸索，髄鞘の喪失を防ぎます．動物モデルでは，LiO投与によりアミロイド沈着やタウリン酸化の増加が抑えられ，認知機能の低下も改善されました．
Eric Topol先生がブログで指摘しているように，過去の小規模ランダム化試験，双極性障害患者コホート，さらには飲料水中Li曝露研究からも，Liの認知症予防効果は示唆されてきました．しかし，高用量炭酸Liの副作用が臨床応用を制限してきたことも事実です．今回の研究は，低用量Liオロチン酸という新しい選択肢を提示し，安全性への懸念を最小化しつつ予防的効果を期待できる可能性を示しました．
★ただし，ここで提示された結果はあくまで動物モデルに基づく研究であり，ヒトにそのまま適用できるものではありません．特にリチウムは治療域と中毒域が非常に近い薬剤であり，血中濃度の厳密な管理が不可欠です．そのため，サプリメントや市販薬として安易にリチウムを摂取することは極めて危険であり，厳に慎むべきであることを強調したいと思います．
Aron L, et al. Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease. Nature. 2025. https://doi.org/10.1038/s41586-025-09335-x
Topol E. Lithium and Its Potential Protection from Alzheimer’s Disease. Ground Truths, Aug 10, 2025.
・COVID-19は女性の血管を老化させる ―国際共同大規模研究CARTESIAN研究―
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２５年８月２０日のFB投稿です＊＊
COVID-19の後遺症は心血管系の障害によっても生じます．その背景として血管内皮障害や炎症に伴う血管老化が推測されてきました．CARTESIAN研究は，COVID-19に伴うこの血管老化を検証しました．
18か国，38施設の2390人を対象とした国際共同前向きコホート研究で，COVID-19陰性対照群391人，陽性非入院群828人，入院群729人，ICU群146人の４群に分類されます．主要評価項目は，感染から平均6か月後の頸動脈―大腿動脈脈波伝播速度（Pulse Wave Velocity；PWV）としました．これは動脈硬化や血管老化を反映する確立された指標です．
さて結果ですが，COVID-19既往の３群はいずれも対照群に比べて有意にPWVが高値を示し，0.37〜0.41 m/sの上昇を認めました．ただし重症度が高いほどPWVが高いという直線的な関係は認めませんでした．しかし注目すべきは性差で，女性では全てのCOVID-19群でPWVが上昇し，特にICU群では1.09 m/sと最大の上昇を示しました．一方，男性ではCOVID-19の有無による差が認められませんでした．図１が分かりやすいですが，通常，男性は女性よりPWVが高い傾向があり，対照群（COVID－）では男性の方が女性よりPWVが速いことが分かりますが，興味深いのは，男性ではCOVID-19既往群では対照群と大差がないのに対し，女性では対照群との差が明確に大きいという点です（図１）．そしてICU群では早期血管老化（early vascular aging）が顕著で，10年の血管加齢に相当します！また女性で持続症状を有した群ではPWVがさらに高値であり，症状の長期化と血管老化の関連を認めました．ただし12か月後の追跡では，COVID-19群のPWVは低下傾向を示し，血管老化が部分的に可逆的である可能性も示されました．
この論文に対するeditorialを読むと，PWV上昇の程度は比較的軽度であり，その臨床的意義についてはさらなる研究が必要と指摘しています．また図２にて，COVID-19による血管老化の仕組みを解説しています．感染により，IL-1やIL-6などのサイトカインが増加します．加えて凝固異常や好中球細胞外トラップが生じ，動脈のリモデリングを来たし，血管が硬くなります（stiff artery）． この血管老化が女性に強く現れる理由として，性ホルモンや社会的要因，あるいは急性期に重症となった男性が死亡してしまい，生存者には影響が残りにくいというサバイバーバイアスなどを推測しています．
この血管老化は，ブレインフォグや頭痛，認知障害などlong COVIDに特徴的な神経症状にも関与している可能性があります．今後は血管老化を防止する治療や，リスクの高い群を早期に見極めるためのバイオマーカー探索が重要となるとなると思われます．
Bruno RM, et al. Accelerated vascular ageing after COVID-19 infection: the CARTESIAN study. Eur Heart J. 2025;00:1–14. （doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf430）
Bukhari S, et al. COVID-19 and vascular ageing: an accelerated yet partially reversible clock? Eur Heart J. 2025;00:1–3. （doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf590）
（作成者）峯岸 瑛（みねぎし あきら）